神经嵴的发育与分化

神经嵴的发育与分化Althoughitisderivedfromtheectoderm,theneuralcrestissoimportantthatithassometimesbeencalledthefourthgermlayer.1神经嵴WilhelmHis(1868)firstdescribedinsalamanderembryo2neuralcrestdelamination，migrationanddifferentiationresumptiveinductioncellspecificationcellmaintenanceandcellsurvival诱导神经嵴形成首先需要完成从外胚层到神经嵴外胚层的转化。这一转化开始于原肠后期，并需要细胞外信号通路的参与和调控神经板边界决定因子转录因子：Zic1﹑AP2﹑Msx1﹑Msx2﹑Dlx3﹑Dlx5﹑Pax3和Pax7神经嵴决定因子与上皮间充质转换转录因子：Snail，Snail2，Sox8，Sox9，Sox10，FoxD3，twist，c-Myc和Id3上皮间充质转换(epithelialtomesenchymaltransition，EMT)和剥离（delamination）HNK-1E-cadherinRhoB调整细胞骨架降低细胞粘连诱导神经嵴细胞从神经管处迁移出来MMP细胞外基质9•脑神经嵴神经嵴的区域化•躯干神经嵴•迷走和尾骶神经嵴•心脏神经嵴躯干神经嵴的迁移路径•腹侧途径（early）：背根神经节，交感神经元，肾上腺髓质细胞和施旺细胞细胞•背侧途径（later）：皮肤和毛囊中色素细胞11躯干神经嵴细胞的迁移机制•在神经胚形成期间，神经嵴是一种短暂的结构,它的细胞在神经管闭合前后就开始分散迁移。•What,When,How,Where•在有Wnt或BMP4和7中培养神经板，可以模拟神经嵴发育过程中上皮-间充质转化，并迁移离开•Wnt和FGF(fromtheunderlyingmesoderm),BMP4和BMP7可以诱导细胞表达Slug和RhoB，这两个基因的缺失将导致神经嵴细胞不发生迁移。13Wnt，BMP和FGF•Snail(activatethefactorsthatdissociatetheE-cadherins)•RhoB(promotingactinpolymerizationintomicrofilaments)15•Ventralmigrationpathway:细胞外基质和可溶性分子躯干神经嵴细胞的腹侧迁移方式16•细外基质：生骨节前部细胞纤粘连蛋白﹑层粘连蛋白﹑粘蛋白、多种胶原和糖蛋白；血酶致敏蛋白（thrombospondin），分布于生骨节前部；鸡胚中神经嵴细胞α4β1整合蛋白（integrin）结合多种胞外基质，对于神经嵴细胞的迁移方向和存活都很重要；•可溶性分子：迷走和尾骶来源的神经嵴细胞形成结肠上的肠神经节控制肠的蠕动由肠间充质细胞分泌的胶质细胞神经营养因子(GDNF)吸引趋化；预定肾上腺皮质的中间中胚层所释放的趋化信号诱导。•表达受体Eph和neuropilin2的神经嵴细胞遇到表达Ephrin和Semaphorin-3F的细胞时，会停止迁移。HNK-1stainPosteriorsectionofsclerotome表达受体Eph和neuropilin2的神经嵴细胞表达Ephrin和Semaphorin-3F的生骨节细胞18Dorsolateralmigrationpathway:躯干神经嵴细胞的背侧迁移体节中的生皮节发育成真皮后，神经嵴细胞开始开始迁移形成色素细胞19•Ephrin信号对黑色素细胞系细胞的迁移起正向调控作用。Ephrin沿着背侧迁移路径表达，神经嵴细胞上表达的受体Eph，这两种蛋白相互作用，吸引神经嵴细胞进行迁移。•干细胞因子（SCF）：允许神经嵴细胞进入皮肤后继续增殖。另外如果原本不表达SCF的脚掌表达该蛋白，则神经嵴细胞可以迁入。问题：体节在躯干神经嵴迁移过程中的作用？如果将形成的真皮移植到一个早期胚胎中（还未形成真皮），可以吸引神经嵴细胞迁移进入，甚至可以招募那些已经沿着腹侧途径迁移的细胞。22神经嵴细胞多能性Oneofthemostexcitingfeaturesofneuralcrestcellsistheirpluripotency.问题：迁移途径，定居位置，迁移前的环境？影响神经嵴细胞分化2324•大多数交感神经节细胞是肾上腺素能的,而副交感神经节细胞是乙酰胆碱能的。这两种类型的细胞均起源于神经嵴,是它们的迁移路线和最后定居位点是不同的。•问题：递质的选择是否是在迁移以前决定的,或者是由迁移路线决定的,或是由神经元将要定居的局部的组织环境决定的25肠的类乙酰胆碱能的副交感神经节起源于“迷走区”前七个体节实验是用鸡和鹌鹑的胚胎作材料,从二者取得的神经嵴细胞可以根据细胞核核仁大小和染色性质的不同区分开。类肾上腺能的交感神经链的神经元起源于躯干部的神经嵴部分定居位置对神经嵴细胞分化Kahnandco-workers(1980)发现胸段和迷走区迁移前的神经嵴细胞可以合成乙酰胆碱和肾上腺素Lifeisn’tsosimple.•当躯干部分的神经嵴细胞移植到头部时，虽然他们可以迁移到软骨和角膜形成的位置，但是并不能形成软骨和角膜•心脏神经嵴移植到头部时，有部分细胞可以形成软骨，但并不像头部神经嵴细胞形成的那么多。迁移前环境的影响迁移环境的影响secretedbyheart,lungs,anddorsalaorta28黑素细胞非髓鞘的胶质细胞施万细胞肾上腺嗜铬细胞肾上腺胆碱交感神经元肽能和5‘-羟色胺能神经元29脑神经嵴的迁移与分化•脊椎动物头部的很多结构是由神经嵴分化而来的，脑神经嵴在不同脊椎动物中的迁徙路线是非常保守的。•源于间脑和前中脑的神经嵴细胞迁移到额鼻突，而从中脑和后脑处迁出的神经嵴细胞则进入咽弓，它们将来分化成何种组织由迁移的目的地决定。30位于后脑到第一、第二菱脑节的神经嵴迁移到第一咽弓(下颌弓)处，形成下颌骨、中耳砧骨、锤骨。这些细胞也会分化成为三叉神经节(支配牙和颚的活动)，同时也参与分化形成睫状神经节。部分脑神经嵴也被正在扩张的表皮牵引，形成额鼻突，在额鼻突的神经嵴再分化成面部的骨骼。锤骨砧骨镫骨31膜内成骨•由间充质直接转化成骨组织称为膜内成骨（intramembranousossification），主要出现在颅骨发生中，由来自神经嵴的间充质细胞与头部上皮细胞胞外基质相互作用形成骨组织。胶原纤维－蛋白多糖间充质细胞分泌结合钙盐增殖毛细血管运输间充质细胞包围骨膜进入钙化基质的成骨细胞骨膜内表面的细胞也变成成骨细胞，可形成新的骨基质添加到原有的骨针上。脊椎动物通过这种方式，形成骨骼的多层结构。神经嵴细胞BMP&CBFAl•头部外胚层BMP可引起神经嵴细胞来源的间质细胞表达•Cbfal基因敲除小鼠出生后不久因无法呼吸而死亡，这种小鼠缺乏骨骼面部骨骼与相貌可能有旁分泌因子的作用•FGF•BMP•shh牙齿的形成•第一个咽弓处的神经嵴细胞可以形成里层分泌齿质的成牙质细胞。鄂上皮成为外层分泌釉质的成牙细胞•分化：小鼠BMP（切牙）和FGF8（磨牙）37心脏神经嵴的迁移与分化分化咽腺、胸腺和甲状旁腺、主动脉肺动脉隔小鼠中Pax3突变导致造成心脏神经嵴细胞减少，导致永存动脉总干：不能形成肺动脉和主动脉间隔动脉总干主动脉肺动脉39与神经嵴有关的疾病基因疾病疾病症状FOXD3白癜风常染色体显性遗传白癜风PAX3I型和III型Waardenburg-Shah综合症眼角变位，III型会引发挛缩或上肢关节和肌肉发育不良肿瘤横纹肌肉瘤黑色素瘤和神经母细胞瘤SNAIL2II型Waardenburg-Shah综合症黑色素细胞缺陷斑驳病先天性白额发，正常色素散布和由色素增生引起的色斑，杂合体Snail2突变造成额头上有三角型状色素脱失SOX9躯干发育异常先天性骨骼畸形综合征，包括腭裂，小耳，第12对肋骨缺失，骨盆畸形，小胸部和臀部错位，嗅球可能缺失，肾和/或心缺陷，XY性反转与生殖器畸形，而且往往伴随传导性和神经性听力损失SOX10先天性巨结肠肠道神经节缺陷IV型Waardenburg-Shah综合症肠道神经节缺陷，耳聋/色素沉着缺陷TWISTIII型尖头并指(趾)畸形综合症颅缝早闭，肢体畸形，面部畸形40基板的发育与分化在神经板时期，位于胚胎前端的表皮与神经外胚层之间的边界区域的上皮细胞增厚成为柱状上皮，这些细胞将参与头部各种感觉器官的形成，称为外胚层基板（ectodermalplacode）或颅基板(cranialplacode)41非洲爪蛙中，外胚层基板和神经嵴在神经胚期共同起源于神经板和表皮外胚层之间的区域，这一区域有时统称为旁侧神经性外胚层（lateralneurogenicectoderm，LNE）。42旁侧神经性外胚层发育调节BMPWntFGFRAIIIIIIsix1,eya1表皮、神经板和神经嵴基因的表达其它基板特异基因不同诱导因子4344•不同的基板中细胞形态发生的行为是不同的：•一些基板将内陷，最后完全与外胚层脱离形成一个上皮球。如听基板首先内陷形成听窝（oticpits），然后与表面的外胚层完全脱离形成一个听泡（oticvesicles），最后它经历复杂的变化形成内耳。•嗅基板内陷，但从未与外胚层完全脱离。它们形成增厚的外胚层囊，称为嗅窝（alfactorypits），最后形成鼻的嗅上皮，它包含所有司嗅觉的特异神经元。组成第I对脑神经（嗅神经）的神经元就是由嗅上皮产生的，它们在大脑的嗅球中形成突触连接。•鳃上基板、中间基板和听基板产生的神经细胞分布于头部的感觉神经节。当这些基板形成后不久，单个的细胞由增厚的上皮分离出来，随后它们与神经嵴细胞结合形成脑的感觉神经节。基板发育的调节问题：来自于基板的神经细胞如何进入后脑？腮上基板发育geniculate,petrosal,andnodoseplacodes，他们分别形成面部感觉神经元，舌咽神经，迷走神经。这种连接可以使味觉和咽部的感觉可以到达脑部。面部神经嵴细胞的第二波迁移并不是向腹侧咽弓迁移的，他们向背侧迁移形成胶质细胞，可以作为腮上板神经元进入后脑的向导。48•神经嵴•外胚层基板