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百草枯中毒承德医学院附属医院周丽红一.前言百草枯（Paraquat，PQ）又名对草快、杀草快、俗名“一扫光”，亚洲市场商品名为“克芜踪”（Gramoxone)。前言是目前世界上广泛使用的除草剂，随着在我国农业上的应用，PQ中毒逐渐增多，许多医院成为继有机磷农药中毒后的第二位。商用多为20%的溶液，加入着色剂、臭味剂及致吐剂，成墨绿色。中毒多为自服或误服。前言PQ是一种非选择性、速效接触性除草剂。喷洒后能够很快发挥作用，接触土壤后迅速失活。在土壤中无残留。正常情况下使用对野生动物和环境无危害。正确使用对喷洒作业人员健康无不良影响。PQ对人畜均有较强毒性，中毒致死剂量小，病程进展快且无特效解毒药物，临床上病死率很高，达75~80%，而口服20%原液者达95%。百草枯的致死量为1~3g（相当于20%的溶液5~15ml）。前言毒代动力学—吸收口服仅5-10%被吸收，其余通过粪便排出。胃肠道吸收非常快，约在0.5-4小时血药浓度达高峰，如胃肠道内存有未消化食物，其可与百草枯迅速结合，使之失去活性，减少其吸收。皮肤吸收的可能性较小，除非皮肤有伤口，或者长期接触高浓度的溶液，经鼻吸入可出现呼吸道局部症状，如鼻塞、流涕、咽喉疼痛等，因喷洒出的百草枯农其颗粒较大，故即使吸入后也不易沉积于小气道内。毒代动力学-分布血浆峰浓度2~4h左右分布半衰期5h左右一旦吸收，迅速分布至全身各器官，尤其在肺、肾、肝、肌肉等组织中浓度极高。肾脏是首个达到最高血药浓度的器官，约在服药后3小时内达到高峰。在肺脏，百草枯经过多胺系统，以主动运输方式，沉积在肺泡细胞内，在5-7h之后，肺脏的血药浓度达到最高。肺脏—最主要靶器官毒代动力学—排泄肾脏—最主要排泄器官；肾功能正常，80%-90%的百草枯在6小时内可通过尿液排出，几乎100%在24小时内经肾脏排泄。如果肾功能受损，则百草枯的排泄速度明显减慢，组织浓度相应增高，其浓度高峰将延迟至15-20小时之后甚至更长。中毒机制百草枯为一种电子受体，由还原型辅酶Ⅱ（NADPH）辅助的单电子还原为自由基，参与细胞内的氧化还原反应，产生大量氧自由基。中毒机制通过产生自由基，使体内巯基化合物、SOD减少，影响机体的抗氧化作用，诱导脂质过氧化反应，直接损害主要细胞成分，并使毛细血管内皮损害，最终导致一系列病理变化。中毒机制NADPH(还原型辅酶)大量消耗，各器官尤其是肺内需要NADPH参与的生化反应中断；还原型谷胱甘肽减少；DNA及基因异常；百草枯对肾小管的直接毒性作用。对所有器官均有损害。二.病理改变大剂量摄入（40mg/kg），引起出血，水肿，低氧血症和肺泡间质大量炎症细胞浸润，肺泡上皮细胞和细支气管细胞损伤，多脏器功能衰竭，继而死亡。中等剂量摄入（20~40mg/kg），进展性的肺纤维化（胶原沉积和成纤维细胞增殖）和呼吸衰竭，2~3周内死亡。小剂量下（＜20mg/kg），最初肺部表现为对损伤的修复，后转化为纤维化过程。病理改变对肾小管的直接毒性作用和血液动力学改变可引起肾功能衰竭。常出现在中毒的早期，多可恢复。保持肾脏功能对减低血浆百草枯浓度十分重要，同时也可减少百草枯在肺细胞的累积。三.临床表现轻型摄入百草枯的量＜20毫克/kg体重中到重型摄入百草枯的量＞20毫克/kg体重暴发型摄入百草枯的量＞40毫克/kg体重临床表现轻型：摄入百草枯的量小于公斤体重20毫克，无临床症状或仅出现呕吐、腹泻、口腔、咽喉部损伤。预计能够完全恢复。临床表现中到重型：摄入PQ达20~40mg/kg，仅部分患者可存活，多数患者2~3周死于肺功能衰竭。服后立即呕吐数小时内出现腹泻、腹痛、口和喉部溃疡12~24h出现急性肾小管坏死和肾功能衰竭1~4d内出现肺出血、肝损伤改变、低血压和心动过速，咳嗽、咳血、胸腔积液1~2W出现肺功能恶化，肺纤维化，肺衰竭死亡临床表现第一阶段（1天）除草剂的腐蚀性所致—近似于强碱烧伤第二阶段（2~5天）急性肾小管坏死肾衰和肝细胞坏死第三阶段（5天~几周）肺纤维化，2周出现实变，部分6月后缓慢恢复临床表现暴发型：摄入百草枯＞40mg/kg。1~4天内死于多脏器衰竭。服后立即呕吐数h到数d内腹泻、腹痛、口腔喉部溃疡多脏器功能损害：肝肾功能衰竭、胰腺炎、中毒性心肌炎、脑水肿、ARDS等服毒量的评估通常诉一口的量在20-30ml，已达到致死量，声称虽进口未咽下者需按中毒处理，并检测血尿含量，事实是不少此类患者血中仍可检测到高浓度的百草枯。四.诊断1.根据接触或服用百草枯的病史确立诊断。2.临床上可根据胃肠道症状、口咽部溃疡等协助诊断。3.血、尿中百草枯成分不仅能确立诊断，同时也与预后密切相关。五.治疗1.阻止百草枯的吸收2.增加百草枯清除3.防止肺内纤维化4.一般支持措施5.抗生素1．阻止百草枯的吸收治疗窗：服毒后1~2小时1）洗胃、催吐：清除胃内残留百草枯不具备洗胃条件时催吐。就诊时10分钟内开始洗胃，清水或2%碳酸氢钠溶液，不少于5L，直到无色无味。上消化道出血不是禁忌，可用8mg%去甲肾上盐水。阻止百草枯的吸收2）吸附、导泻：活性炭或漂白土减少吸收洗胃毕胃管内注入15%漂白土溶液3~500ml或活性碳100g(或2g/kg)，拔胃管后仍频服漂白土，24小时漂白土溶液可用1000ml，然后500ml/d×3~5d；胃动力药：洗胃完毕后予吗丁啉、莫沙必利等，其它泻剂：如20%甘露醇250ml或硫酸镁60g交替应用，每2~3小时一次，持续1周。保持每日大便1-2次，2.增加百草枯清除治疗窗：服毒后6h内体外清除：血液净化利尿1）血液净化早期、反复、联合、长疗程。树脂罐HP2h+HD或HF4h，就诊后2h内开始，每12h1次，6次；单纯HD/HF1次/d×4d；恢复期WBC上升16×10^9/L，HD/HF；其它认为有净化指征时仍行净化；目前没有证据证明CRRT有更多优势。一线治疗方案。2）补液利尿早期补液利尿，保持尿量1~2ml/kg/h。肾脏是百草枯排泄的主要器官，所以应严密监测肾功能状况，使其保持在一个良好的状态。3.防止肺内纤维化抑制氧自由基或活性氧的产生减少百草枯的氧化还原反应减少通过多胺系统向肺泡上皮积聚的百草枯表面活性物质刺激药物减少肺内炎症反应防止肺内纤维化抑制氧自由基或活性氧的产生VitC、VitE、VitB1、N乙酰半胱氨酸、还原性谷胱甘肽等其他：异丙酚、银杏叶提取物、褪黑素、沐舒坦等可减轻PQ所致的肺组织过氧化损伤，同时也调抑某些炎性因子，减轻肺纤维化。某些中药如丹参，川芎等有抗纤维化作用防止肺内纤维化减少通过多胺系统向肺泡上皮积聚的百草枯心得安（普萘洛尔）10-20mg3/日，可与结合在肺组织的PQ竞争。防止肺内纤维化减少肺内炎症反应抗炎：激素，甲强龙400~1000mg/d×3d,逐渐减量，不少于4周。免疫抑制剂：环磷酰胺1000mg/d×2d或0.4g×3d，0.2g×4d或0.2g/d×10d4.一般支持措施维持呼吸道通畅、禁食禁水。减少氧供：PaO240mmHg(5.3kPa)、ARDS时吸入21%O2。必要时机械通气。镇痛镇静：—因口腔、食道和胃的腐蚀性损伤可引起剧烈疼痛，可使用强止痛药如吗啡等。乙醇：有报道可通过改变PQ活性基团而影响其毒性，还可诱导合成金属硫蛋白，加强清除自由基。抑酸、补充能量等5.抗生素由于百草枯的多部位损伤，可以应用抗生素防治感染，推荐应用不造成肾毒性抗生素，大环内酯类如阿奇霉素对防治肺纤维化可能有益处，可以应用，通常0.5g静滴1/日×5天，以后可以预防性应用副作用小的抗生素，如青霉素类。一旦有感染的确切证据，即应针对性地应用强力抗生素。六.监测措施有条件，就诊时立即送检血百草枯浓度，以后每日测尿百草枯半定量，晨起尿检，直到阴性。同时抽血查血尿常规，肝肾功能，心肌酶谱胸片(或肺CT)，就诊后12h内应完成，不能迟于中毒后24h，以后每3d监测1次，必要时随时监测，如康复顺利，可7天复查一次。如血浓度3天时测定已无百草枯，可停止检测。提示预后不良指标空腹服毒服毒量大洗胃晚，＞6小时血中浓度大，＞1.8mg%(改良气相色谱）WBC上升早/数值大心肝肾功能损伤出现早肺中病变出现早，发展快1）告知家属百草枯的危害及病情进展规律，目前的治疗现状和不良预后，在14天内不出现肺部病变约80%存活，个别患者在50天内均可出现不可逆的肺纤维化。2）用药的副反应：如肾上腺皮质激素，环磷酰胺的选择必要性及副作用，并签字。七.告知义务PQ中毒预后判断1服毒量通常认为，PQ的致死量为1~3g，一旦摄入超过20mg/Kg多数死亡，服毒量是影响预后的关键因素。2出现意识障碍或黄疸预后不良:PQ吸收入血后，脑与脊髓含量很少，一旦早期出现中枢神经症状，说明服毒量过大，预后恶劣。肝细胞的脂质过氧化损伤可出现肝肿大，肝功异常，甚至肝功能衰竭。黄疸是本病预后不良的体征之一。3周围血白细胞升高程度:白细胞的升高程度明显与病情相关，即服毒量越大，白细胞升高出现越早，病情越严重。4肾功能受损时间和程度:出现损害越早，预后恶劣5肺部病变出现的时间和范围肺损伤是PQ中毒最突出和最严重的病变，呼吸衰竭是其主要致死因素。大量吸收中毒者，24h内可出现肺水肿、出血，常在1~3d内因ARDS死亡。PQ中毒预后判断百草枯中毒治疗体会——与预后相关因素服毒量：通常认为口服20%溶液15ml以上(20mg/kg）难于存活。性别：可能与个体差异及服毒量有关百草枯中毒治疗体会——与预后相关因素立即处置时间（催吐、洗胃）：其中1例，服毒量近100ml，洗胃用洗衣粉获成功。洗胃等处置越滞后，包括给漂白土迟后，预后不良。白细胞升高程度与病情一致。任何时候出现意识障碍或黄疸之一者，均死亡，出现越早，预后越恶劣，病死越快，少有存活超3天者，多在48小时内死亡。百草枯中毒治疗体会——与预后相关因素肾功能损害：出现损害越早，预后恶劣。百草枯中毒治疗体会——与预后相关因素肺部病变出现越早，预后越差。双肺病变在3天内出现，特别是病变大于1/2，预后恶劣，多于48小时内死亡。CT比胸片敏感。百草枯中毒治疗体会及早洗胃，口服漂白土：千万不要被一时假象所迷惑，耽误黄金抢救时间，导泻必须见到漂白土颜色。尽早行血液净化治疗：血液灌流+透析优于单一净化方法。由于其特殊的药代动力学—进入组织快，回到血中慢，故血液净化越早越好。有人认为连续6h净化优于反复净化，超过6h后净化不能提高生存率。我们有限的体会是：反复净化有效，后期间断透析有益。千万不要沉湎于对症处理，错过净化的“黄金时间”。百草枯中毒治疗体会综合治疗有效：竞争性药剂：普萘洛尔4小时应用，其可与结合于肺的毒物竞争，使其释放出来后被清除。抗过氧化及自由基清除剂：大剂量维生素C、维生素E、过氧化物岐化酶（SOD）等早期于肺损害发生前使用皮质激素，并适当使用抗生素防治继发感染。补液利尿，促进毒物排泄百草枯中毒治疗体会中医中药：特别注意辩证施治。百草枯中毒治疗体会肺部病变可以逆转百草枯可以经皮肤和黏膜、呼吸道吸收，通常认为，完整的皮肤能有效阻止百草枯的吸收，尚未见按要求操作喷洒百草枯时吸入而引起严重全身中毒的报道，以下情况仍可引起全身中毒。①皮肤长时间接触，包括喷洒用的稀释液；②阴囊和会阴部被污染，③破损的皮肤大量接触；④大面积皮肤被浓缩液污染，即使清洗。幼儿和儿童的皮肤保护性可能更差。其它方式接触百草枯的处理接触浓缩液百草枯可以引起皮肤的损伤，1-3天后逐渐加重，如同化学性烧伤样损害；短暂接触稀释的百草枯可以引起皮肤红斑；指甲污染浓缩百草枯可致损伤、脱色（表现白色斑点）或整体脱落。眼部溅入稀释的百草枯可造成持续的刺痛，一般不会引起严重的损害；浓缩液百草枯可造成角膜和结膜的严重损害，甚至影响视力，24小时后加重，可持续3-4周。百草枯对鼻腔和喉有刺激，可引起鼻出血。其它方式接触百草枯的处理皮肤污染者应脱去污染物