第三章-立体化学与手性合成

第三章立体化学与手性合成Outline•引言•立体化学基本概念•手性合成对称之美•Introduction对称VS不对称不对称之美不对称性是生物体的普遍现象，生物的外在美和内在美，皆源于不对称性！外在不完全对称性：一双手、两条腿、一对耳朵、两只眼睛，左右对称！左脚接触地面的面积大于右脚；有的人一只眼睛双眼皮，另一只眼睛单眼皮；两条眉毛一高一低；微笑时一边有酒窝，另一边却没有。内部不对称：心脏偏左，肝脏在右侧，脾脏在左侧；左支气管细长，右支气管又粗又短；左右脑结构功能的不尽相同；左肺三个肺叶，右肺两个。人手哪只手写字？哪只手拿筷子吃饭？生活用具多为右手而设计？（剪刀、镰刀）两手能够在空间上完全重合吗？如人的左右手一样，在空间上不能叠合，却能互为镜像的属性，称之为“手性”。“手性”(chirality)一词源于希腊语的“手”(cheir)，指左手与右手的差异特征。手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。手是手性的。手性及手性物质只有两类：左手性和右手性或左旋与右旋。“手性”(chirality)从宇宙到地球，从化学到生物学，及日常生活中几乎处处都有手性、手性物质的存在。世界是手性的，手性无处不在！宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。LouisPasteur法国化学家巴斯顿太阳系的所有行星自转和公转都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则！飓风和台风的螺旋手性特征植物学中的手性特征绝大部分攀缘植物是沿着主干往右缠绕的，但也有少部分是往左缠绕的。右旋左旋啤酒花金银花昆明鸡血藤长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋大麦叶子的右旋几率是左旋的17.5倍贝类较普遍的方向是右旋左旋几率为百万分之一葡萄园蜗牛(vineyardsnail),右旋:左旋=20000:1天然的糖（来自甘蔗或甜菜），都是右旋的。人工合成左旋糖只有甜味不产生热量，因为我们身体里的代谢酶，只接受自然界里的右旋糖。正因为机体不能消化吸收左旋糖，因此被用于糖尿病病人甜味剂。日常生活中的手性运动场的逆时针跑向90％的人习惯于用右手。对于“口、日和田”字型的道路网，由左下角走到右上角，你通常会选择哪条道路呢？弹簧螺栓艺术中的手性与对称美有机分子中的碳原子如果连有四个不同的原子（或基团），由于具有不同的空间排列形式，存在着一对立体异构体，称为镜像异构体。就象左右手一样，看起来相似，但不能重叠，称为有机分子的手性。(-)-乳酸(R)(+)-乳酸(S)有机化学中的手性有机分子手性的发现1848年，发现酒石酸两种不同的存在形式：左旋酒石酸和右旋酒石酸巴斯顿把酒石酸晶体分开成两个镜像异构体法国化学家巴斯顿L.Pasteur,1822～1895微生物学之父，著名化学家巴斯顿免疫法：炭疽病、狂犬病免疫法酒石酸存在于葡萄酒结晶物中。巴斯顿之前有许多科学家对酒石酸盐类进行了解，包括制备、分析、鉴定晶体形状，如毕欧发现天然酒石酸具有光学活性，而人工合成的酒石酸则没有，而两者物理性质与化学性质完全相同。•手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性的；•手性与人类健康：“反应停”事件与FDA手性药物指导原则，药物中近50%具有手性，开发中的有2/3以上是手性的；•手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则；•手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性分离等；•手性技术与国民经济：巨大的手性药物和手性化学品市场，2003年1600亿美元，预计20102500亿美元。国内手性化学品、手性药物及原料药销售额估计在200亿，仅占医药工业销售额2751亿的10%左右。•手性技术壁垒：手性药物安全规则与WTO范围内手性技术的知识产权问题。有机化学手性的重要性DNA生命的基本单元是蛋白质，而构成蛋白质的天然氨基酸都是L型。天然的多糖和组成RNA及DNA的核糖是D型。对称性自发破缺现象！生物分子手性同一性手性与生物及生命化学右旋分子是生命的克星？人体的左手性环境不能代谢右手性分子！我们所吃到的食物都是左手性的。眼球黑而明亮到灰而混浊，氨基酸每年以0.15%的速度从Ｌ型变成Ｄ型.(生命老化之因?长生不老?)不对称性是生物体的普遍现象！有人将对称性自发破缺现象比喻为AbdusSalam(萨拉姆，1979年诺贝尔物理奖获得者)请客。吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐在碟子后，距两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯，因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起左(或右)边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速影响全桌，最后人人都拿左(或右)边筷子，结果左右对称性打破了。对称性自发破缺具有随机性，无法解释地球上各个蛋白质和核酸都具有同一手性的事实。看来必须存在一种不对称驱动力，才有可能解决这一难题。手性的起源：萨拉姆规则手性起源与生命起源是同一个命题！生命起源问题我们从哪里来？将往哪儿去？撞击论：地球上最初生命体的形成是由于大量撞击地球的天体给地球带来了大量的有机物，构成了地球上生命的化学基础，或者部分的手性特征通过萨拉姆规则带来了地球的手性同一性。地外手性的发现：1969年9月28日，在澳大利亚坠落的属于45亿年前的默奇森陨石(Murchison)中，发现超过100种氨基酸及14000多种有机物，其中手性氨基酸主要是L型占优。同位素标记表明，这些有机物均非来自地球。这个结果和地球生命的结构正好吻合。科学家利用异缬氨酸与两种原始地球上可能广泛存在的有机物发生反应后，产生了一种称为苏糖的糖类，其中D型的结构也占优。米勒实验:1953年美国芝加哥大学研究生米勒(S.L.Miller，导师尤利H.C.Urey)完成名称得率（%）名称得率（%）甘氨酸2.1乙酸0.51丙氨酸1.7丙酸0.66天冬氨酸0.024羟基乙酸1.9谷氨酸0.051乳酸1.6β-丙氨酸0.76α-羟基丁酸0.34α-氨基丁酸0.34琥珀酸0.27α-氨基异丁酸0.007亚氨基二乙酸0.37肌氨酸0.25亚氨基乙酸丙酸0.13N-甲基丙氨酸0.07脲0.034甲酸4.0N-甲基脲0.051米勒实验结果：所得到的氨基酸都是非手性的！Soai反应是不对称合成领域内一个很著名很重要很令人震惊的反应，日本化学家KensoSoai首次发现而得名。1和2发生反应得到4，由于极少量手性源的引入会导致纯手性产物的生成，因此被称为不对称自催化反应。这些手性源可以是光学纯度极低的不对称分子、旋光性不同的手性NaClO4、石英等。不对称自催化最近，Soai在Science上又发表了一项新的研究结果：以合成的结构相同，分别含12C和13C的两种取代基的醇为手性源，获得光学纯产物。地球上存在着12C的1.11%的13C，因此任何有机物都可以看成是手性化合物，通过不对称自催化而使世界充满手性。手性与人类健康:“反应停”悲剧沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性1957年～1962年，造成数万名婴儿严重畸形。进一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一个异构体（S-异构体）引起的，而R-构型即使大剂量使用，也不会引起致畸作用。NNHOOOONNHOOOO(S)-thalidomide(R)-thalidomide•原因出自代谢产物。S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。NOO(S)NHOONOOCOOHCOOH在农药使用上，手性农药的使用可以达到减少剂量，提高药效的作用；并且减少不良和无效对映体的可能造成的环境污染。如除草剂Metolachlor（金都尔）以消旋体的形式问世以来，每年以2万多吨的产量投放市场，1997年后以手性的替代消旋体，使用量减少了40％，这相当于每年少向环境中排放八千多吨化学物质。NMeOClO(S)-Metolachlor手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则手性技术与国民经济：手性药物与化学品市场1999年,全球手性药物市场销售额第一次超过1000亿美元,达到1150亿美元,比1998年增长16％2002年全球500种畅销药物中手性药物有289种，占59％。2003年世界手性药物的总销售额超1600亿美元。2005年世界手性药物的总销售额达1720亿美元2010年超过2500亿美元国内手性化学品、手性药物及原料药销售额估计在200亿，仅占医药工业销售额2751亿的10%左右。61472987999411501233147202004006008001000120014001600销售额亿美元1995199619971998199920002001年份手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物。手性药物的两个对映体往往在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体及消旋体的药理学、毒理学、药物动力学资料。手性药物•目前，我国SFDA对于申请新的外消旋药物，要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待。HNCHCl2OHOOHO2N氯霉素(R)-form,有效异构体(S)-form,无效异构体ONHMeClKetamine(S)-form,麻醉剂(R)-form,致幻剂HSOHNH2OPenicillamine(S)-form,治疗关节炎(R)-form,突变剂NHHNOHOHEthambutol(S)-form,治疗结核病(R)-form,致盲*******NNHOOOOThalidomide(R)-form,镇静剂(S)-form,严重致畸巴比妥类药物S-体镇静药，R-体惊厥剂NHNHOOOH3CCH3CH3C2H5NS(S)NNS(R)NS-(-)-levamisoleR-(+)-dextramisole左旋咪唑（levamisole）有驱虫和免疫刺激作用右旋咪唑（dextramisole）具有抗抑郁作用(S)OCH3NH3CCH3H3COH(R)OH3CNCH3H3CCH3OH2R,3S-(+)-PropoxypheneDARVON2S,3R-(-)-PropoxypheneNOVRAD右丙氧芬，镇痛;左丙氧芬，镇咳;虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是科学上的未解之谜，但有一点是明确的：这些分子的作用以至于生命过程均与手性有关。对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。手套与左右手的相互关系手性识别临床药物1850种天然和半合成药物523种化学合成药物1327种非手性6种手性517种非手性799种手性528种以单个对映体给药509种以外消旋体给药8种以单个对映体给药61种以外消旋体给药467种手性化合物的种类：手性技术:不对称催化获得手性化合物的途径：I）天然方法（从动、植物体内分离提取）II）外消旋体的拆分（一般化学合成方法得到外消旋体产物）III）化学计量的不对称反应（采用当量的手性源）IV）不对称催化合成催化不对称反应，它是用少量手性催化剂，将大量的前手性底物以非均等的方式、对映体选择性地转化为特定的构型的手性产物，实现手性放大，手性倍增。不对称催化（包括化学催化和生物催化）是唯一具有手性放大作用的手性合成方法，具有最好的“手性经济性”，这是其受到重视的根本原因！一、异构体的分类同分异构构造异构碳链（碳架）异构官能团位置异构官能团异构互变异构立体异构构型异构构象异构顺反异构光学异构第二节：立体化学基本概念立体异构体：分子由同数目和同类型的原子组成，具有相同的连接方式