真实世界临床研究(刘保延)

真实世界临床研究思考与实践刘保延[e-mail]中国中医科学院提纲™临床研究基本原理、方法学体系的回顾™临床研究的临床研究的数据收集与管理™真实世界临床研究特点与数据收集利用临床研究——病因、诊断、治疗、预后发现阶段验证阶段推广应用临床研究临床实际理想条件真实世界临床流行病学临床前研究循证医学转化医学现代临床研究的方法学体系新药临床研究管理规范GCP伦理学临床研究注册制度临床研究报告发表规范基础研究实验条件模式生物自愿者就诊者临床研究的基本方法——对照（有比较才有鉴别）{所谓对照，即设立条件相同及诊断一致的一组对照，接受某种与试验组不一样的试验措施，目的是用以和试验组的结果进行对照性的比较以证明两组(或多组)间结果的差异及其程度。对照组病人（P）干预措施I治疗组结局（O）干预措施I1、样本病人抽样2、分组3、测量4、分析结果得出结论5、将样本结论用于其他人临床研究的基本原理总体临床研究设计方法——抽样分组方法原始研究二次研究系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析试验研究ExplanatoryRCTPragmaticRCTClusterRCTExpertise—basedRCTNof1RCTPatientpreferenceRCTWaitlistRCTZelen’sdesignSteppedwedgetrialBiomarker-basedRCTAdaptivedesignRCT交叉试验序贯试验前后对照试验析因设计non—RCT诊断试验观察研究分析Nestedcase-controlCasecohortstudyCase-seriescase-casestudyCasecrossoverstudyCase-parentsstudyTheaffectedrelativepairstudyTimeseriesstudies病例对照研究队列研究描述横断面调查出生队列研究生态学研究个案总结专家述评种族学研究临床研究的基本要素1.病人-Patient2.干预-Intervention3.对照-Compare4.结局-Outcome5.时间-Time6.场所-Setting7.医生-Doctor干预措施ICI时间T结局O病人P对照C场所S医生-D临床设计分组选择性偏倚测量性偏倚沾染混杂偏倚偏倚控制1.研究设计2.偏倚控制3.统计分析4.数据管理偏倚原始病历临床观察表（CRF）数据集自由语言医学信息海量复杂医学科学数据统计分析0102030405060708090第一季度第三季度东部西部北部监查制度数据管理盲态审核临床研究的数据产生与利用临床研究的数据质量管理CACMSChinaAcademyofChineseMedicalSciencesCACMSChinaAcademyofChineseMedicalSciences中央随机系统体系结构中央随机系统体系结构语音Email传真短信电话网络WEBIVR/APP/WEB/DB服务器8008108565CACMSChinaAcademyofChineseMedicalSciencesCACMSChinaAcademyofChineseMedicalSciences试验管理研究中心管理研究者管理受试者管理CACMSChinaAcademyofChineseMedicalSciences随机化药物指定药物订单管理药物运送单管理CACMSChinaAcademyofChineseMedicalSciences临床研究业务流程临床研究业务流程11.制作随机方案12.设计应答程序13.录制语音元素41.CRF内容设计42.CRF格式设计31.项目定义32.课题定义21.中心资料入库22.研究者资料入库43.数据库设计62.收集临床信息63.填写CRF61.申请随机号51.课题试运行52.课题运行71.扫描录入数据72.数据检查确认73.疑问产生74.疑问解决回复75.数据入库82.数据清洗81.数据锁定83.统计分析92.数据仓库93.数据挖掘91.数据转换加载01.文件/数据归档A1.报表中医临床数据管理系统研究--临床数据采集管理系统--临床数据识别管理系统临床数据采集管理系统z功能：z电子临床观察表（CRF）管理系统z基于网络B/S结构的数据管理z双录，系统自动校验z变量有效范围控制z在线疑问管理z在线进度报告z在线数据查询及导出临床研究数据管理系统数据双录入CRF数据与图像同时浏览研究进度图疑问管理临床评价团队组织结构图序号课题名称承担单位启动日期1缺血性中风早期康复和避免复发中医方案研究中国中医科学院中医临床基础医学研究所2007-12-12“冬病夏治”穴位敷贴临床病例观察中国中医科学院2008-5-13补脾益肾法治疗重症肌无力的临床疗效评价研究辽宁中医药大学2006-10-14六味解毒汤治疗急性口服中毒的临床研究中国中医科学院望京医院急诊科2008-12-25脐疗治疗原发性痛经临床疗效评价研究山东中医药大学2007-7-306脐疗治疗脾虚型肠易激综合征的临床疗效评价研究山东中医药大学2007-7-307腧穴热敏化艾灸治疗哮喘江西中医学院附属医院2008-12-198腰痹汤治疗退行性腰椎管狭窄症中国中医科学院望京医院2009-1-19退行性腰椎滑脱症中医综合疗法望京医院2009-1-110弯腰挺立法治疗腰部伤筋腰骶关节紊乱望京医院2009-1-111偏头痛辨证治疗方案与疗效评价北京中医药大学东直门医院2007-9-112慢性重型肝炎证候规律及中西医结合治疗方案研究中国人民解放军第三O二医院2008-8-113针灸治疗过敏性鼻炎(中韩合作)2009-4-2814华佗再造丸治疗脑梗死恢复期中国中医科学院中医临床基础医学研究所/北京中医药大学东直门医院2009-5-2615流感样疾病临床病例调查2009-5-2616酒精性肝纤维化证候分类方法研究东直门医院2009-6-2517腰椎间盘突出症的热敏化灸位与灸效相关的规律研究江西中医学院2009-1-118骨性膝关节炎的热敏化灸位与灸效相关的规律研究江西中医学院2009-1-119腰椎间盘突出症的消敏灸量与灸效的量效关系的规律研究江西中医学院2009-1-120骨性膝关节炎的消敏灸量与灸效的量效关系规律研究江西中医学院2009-1-121过敏性紫癜解毒凉血化瘀方案评价研究辽宁中医药大学附属医院2009-1-122肺结核证候规律研究吉林省中医药科学院2009-1-123小儿脑性瘫痪的中药熏洗技术临床操作规范研究辽宁中医药大学2009-1-124糖尿病足中医辨证外治-甲法辽宁中医药大学2009-5-125糖尿病足中医辨证外治-乙法辽宁中医药大学2009-5-126糖尿病足溃疡期中医综合外治方案优化的多中心临床研究天津中医药大学第一附属医院2009-4-127牛磺熊去氧胆酸临床试验首都医科大学附属北京友谊医院2009-1-128艾滋病HAART治疗消化道不良反应北京地坛医院2009-1-129艾滋病相关带状疱疹的中医药治疗方案研究北京地坛医院2009-1-130艾滋病相关慢性腹泻的中医药治疗方案研究（双盲）北京地坛医院2009-1-131艾滋病相关慢性腹泻的中医药治疗方案研究（开放）北京地坛医院2009-1-132艾滋病HAART治疗致药疹的中医药治疗方案研究北京地坛医院2009-1-133艾滋病HAART治疗致高脂血症的中医药治疗方案研究北京地坛医院2009-1-134艾滋病相关痒疹的中医药治疗方案研究北京地坛医院2009-1-135艾滋病HAART治疗致血液毒副反应的中医药治疗方案研究北京地坛医院2009-1-136艾滋病相关肺部感染的中医药治疗方案研究北京地坛医院2009-1-137金龙定喘治疗哮喘方、证、效评价方案研究辽宁中医药大学附属第二医院2009-1-138基于大肠腑实肠粘膜屏障破坏与ALI／ARDS发生相关性的肺与大肠表里相关研究天津市南开医院2009-1-139中医药治疗艾滋病试点项目临床观察登记表中国中医科学院艾滋病中心2009-10-140基于流行病学调查心脑合病辨证规范研究辽宁中医药大学附属医院2009-5-141艾滋病中医证候学研究中国中医科学院艾滋病中心2009-1-142中医药治疗甲型H1N1流感实用随机对照研究(高危)北京地坛医院2009-10-143中医药治疗甲型H1N1流感实用随机对照研究(重症)北京地坛医院2009-10-1临床研究的实施环境真实世界的临床研究-RealWorldCR理想世界的临床研究(IdealWorldCR)发现阶段验证阶段推广应用CACMSChinaAcademyofChineseMedicalSciences实用性随机对照试验与解释性随机对照试验医疗卫生服务条件、水平、技能实际条件下理想条件下净效应疾病治疗转归自然病程回归中位安慰作用治疗作用实用性RCT解释性RCT基线对照组治疗组消除效果effectiveness效力efficacyCACMSChinaAcademyofChineseMedicalSciences临床干预效果与效力的区别临床干预效果与效力的区别„干预的效力（efficacy)是干预措施在理想条件下所能达到的治疗作用的大小，是干预措施的昀大期望效果。所谓理想的条件，主要由诊断的准确性、病人依从性以及医生的技术和能力等因素决定。尤其对药物性治疗来说，效力是一个药物自身的一般特性。„干预的效果（effectiveness)是在实际医疗卫生条件下干预措施所能达到的治疗作用的大小。有时称临床效果、临床疗效或简称效果或疗效。因此，医疗条件越好，即诊断的准确性、病人依从性以及医生的技术和能力越高，就越能实现一个干预措施的昀大潜力，疗效也就越大。„效果是效力和医疗卫生服务条件和水平的综合结果。CACMSChinaAcademyofChineseMedicalSciences解释性解释性RCTRCT与实用性与实用性RCTRCT的区别的区别根据干预措施评估目的区别，将RCT分为解释性与实用性两大类。„解释性RCT是在理想条件下进行的、前瞻性的、主要用于评估医学干预措施的效力，并对其产生的原因作出解释的实验性对照研究；„实用性RCT是在通常医疗卫生条件下进行的、前瞻性的、主要用于评估医学干预措施的效果，为日常医疗决策服务的实验性对照研究。实用性试验（pragmatictrials）解释性试验(explanatorytrials)问题治疗方法对患者怎么样？治疗间的比较。干预措施是否产生了理想效果，为什么？目的治疗方法间的比较，评价治疗效果。干预措施效力的评估或解释产生机制。医生技能要求按照常规方案进行。按照标准方案进行随机可以在不同中心、不同阶段采取不同方法严格按照一种随机方法纳入/排除标准基于日常实践的合格人群，范围较宽，较少排除严格的纳入和排除标准，限制条件多，范围较窄。受试人群性质异质性大同质性干预常规治疗，复杂干预，如复杂治疗的研究标准化治疗，简单干预，如药物的研究样本通常需要较大样本可以较小样本盲法难以做到双盲，昀大化协同效应研究双盲，偏倚昀小化设计安慰剂对照否是评估干预的总效应间比较特异性疗效研究，是否有效结局指标多重指标（主要与次要），终点结局指标中间指标或替代指标，生物医学指标分析意向性分析通常只按方案分析效度强调外部真实性强调内部真实性，外部真实性较低对临床的影响高相关/影响低相关/影响目前应用情况较少使用较多使用实用性RCT与解释性RCT的主要区别两种实施环境中临床研究的基本要素內涵基本要素临床实际中研究RealworldCR理想条件下研究IdealworldCRI复合、活性成分不清楚单一、活性成分清楚O多元、模糊、个性化明确、清晰、易重复P具体病人；根据干预措施确定；招募人群；知情同意；根据疾病诊断标准确定C不易与安慰效应区分易于安慰效应区分S医疗人员为主、各级别的人员均参与；设备多样、医疗单位多层次研究人员资质严格要求、严格培训；设备型号、试剂有严格规定；分中心T纵向、连续、不定点；个性化较强、变化大人为规定、等齐划一D与干预措