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1真实世界研究与随机对照试验、单病例随机对照试验的关系比较中国医科大学附属第一医院临床流行病学与循证医学教研室时景璞2临床研究的复杂性•干预措施的真实性•同病不同人的临床表现差异大（病情、病期、病程等）•同病不同人的临床反应变化大（药物、手术、放化疗等）•临床观察时间不充分•临床资料完整性不充分•病例收集数量的不充分通过采用DME——获得真实、可靠、可应用性结果设计——采用试验性方法，以RCT为代表——金标准测量——客观指标、盲法、科学手段评价——多因素分析、循证医学理念问题：获得的所谓真实结果并非适合于每一个病例个体如何考虑被纳入研究对象的代表性？如何考虑研究结果的外推性？如何考虑有特征的病例个体的治疗方法？如何看待和运用RCT的试验结果？如何看待单病例随机对照试验？如何看待真实世界研究？三者间有何联系和区别？4一、真实世界研究（real-worldstudy，RWS；realworldresearch，RWR）RWS是在采用较大的样本量，覆盖更具代表性的广泛受试人群的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机地选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的治疗结局，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。RWS强调：大样本；非随机分组选择措施；长时间观察、实用治疗结局指标RWS起源：起源于实用性临床试验“真实世界研究”这个概念很早就被提出，但关于RWS在疗效研究中应用的具体讨论，是在近十多年才比较多的药物上市后研究与RWS相同吗？RWS的目的：获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中去5二、随机对照试验（Randomizedcontrolledtrial,RCT）•RCT是按照随机方法•将每个研究对象分配到试验组或对照组•试验组实施干预措施（intervention），对照组给予其它措施或安慰剂（placebo）•经过对研究对象一段时间的随访观察后，比较两组疗效差别•整个研究过程实施盲法最大限度控制研究中存在的偏倚6RCT设计模式:CＮＮeRsorREETEE7RCT强调：根据研究目的选择研究对象;要有明确的和公认的诊断标准;要有严格的病例纳入标准、排除标准;试验组与对照组的可比性;随机化分组;设立对照;实施盲法;应用安慰剂;注重研究结果的质量被誉为临床试验的金标准方案8RCT的局限性：1）研究对象经过纳入、排除标准的筛选，代表性较差，所获得的疗效不能代表疾病的全貌，其代表性及外部真实性有一定的局限性。2）伦理学问题。RCT设计可使半数病人未能接受新疗法。安慰剂使用不当或研究的某种有害致病危险因子若主动暴露于人体，违背伦理原则。是采用标准化的病例样本，标准化的治疗方案，获取干预措施的治疗效力。以单个病例自身作为对照，评价某种药物与安慰剂或另一种药物比较的疗效，对单个病例进行双盲、随机、多次交叉的试验。三、单病例随机对照试验（Nof1RCT)药物洗脱期用药观察期随机化接受一轮试验结束单病例随机对照设计模式单一受试者药物洗脱期用药观察期试验药或对照药对照药或试验药新一轮试验主要强调：1、应用随机对照试验的原理对单一病例进行一系列交替试验2、针对具有某个或某些临床特征的病例3、应用最少的样本量4、短时间内做出治疗决策5、试验易行，易被病人接受四、RWS与RCT的关系比较1、不同的临床研究时期与不同的研究目标•RCT属于药物上市前研究关注效力研究（efficacytrials），即药物与干预措施能否在理想、严格控制的环境下产生预期的效果。着重于内部有效性，即期望获得高质量的研究证据因此：•一些高质量的RCT结论，可能会缺乏临床实际应用价值•RCT的Meta分析结果尽管提高了证据质量，但仍解决不了局限性问题（由于RCT文献自身的限定）•RWS属于药物上市后研究关注效果研究（effectivenesstrials），即评价药物在真实临床环境下的治疗效果，重在外部有效性，即期望获得有更强临床实用价值的证据。2、研究时间及设计方案RCT：研究时间较短RWS:临床观察及随访的时间较长—能够评估健康结局根据不同的研究目标和内容选择方案，多以观察性设计为主（横断面研究、队列研究等）3、不同的研究设计手段RCT采用：随机分配、盲法、安慰剂、标准化治疗优势：调整已知的、未知的或未观察到的混杂因素的影响，获得高质量结果。弊端:1）限制了结果的外推应用；(如多数患者因无法满足上述手段而被排除）2）影响了结果的可靠性；（复杂病患的排除与否影响了结论的可靠性）3）不符合临床实际；RWS的设计：根据患者的实际病情和意愿非随机地选择治疗措施1）对病人的诊疗决策完全取决于病情和患者的意愿；2）是一个非随机的、开放性的非盲试验；3）不使用安慰剂；优势：良好的病例代表性，适合临床实际。弊端：由于“开放”产生了较明显的观察者偏倚。4、不同的研究纳入和排除标准RCT：严格的纳入和排除标准；一定的年龄范围；排除特殊人群、病情严重及合并症较多的病例——同质患病人群RWS：采用较宽泛的纳入标准和较少的排除标准；无明确的年龄限定；不明确排除病情严重及合并症者；能够代表日常医疗工作中遇到患者的真实情况——更接近真实临床实际情况人群提示:•RCT研究中所包含的病患往往与全体患病人群不同；•对病人的高度选择性导致了一些RCT结果的错误应用；•对病人的高度选择性限制了一些治疗药物的广泛应用；•多中心研究或者Meta分析虽可增加病患的数量，但它仍是基于RCT的设计理念，所以解决不了研究人群与目标人群存在差异的问题；5、研究需要的样本量RCT：样本量相对较少，极少考虑亚组结果；RWS：样本量较大，可以用于亚组结果分析比较；•最完美的设计研究也可能由于样本量过小而不能准确回答研究的问题；•大样本研究可以增加统计学效率，结果更有说服力；6、干预、用药情况RCT：采用干预和对照措施；用药控制较严格（用药单一，不合并用药）；RWS：按照实际需要治疗，只观察和记录；若需要对照组，选择公认有效的干预措施；依病情及意愿主动选择治疗措施，不限制用药条件；不限制合并用药；7、结局测量指标及统计分析方法的选择RCT：结局测量以一个特定病症或体征为评价目标；严格控制数据采集、管理和分析过程；采用的统计学方法与RWS基本相同；RWS：结局测量多采用有广泛临床意义的指标；（病死率、复发率、伤残程度、生活质量等）严格控制数据采集、管理和分析过程；采用的统计学方法与RCT基本相同；8、伦理问题RCT:核心问题，贯穿于研究始终；伦理审查，知情同意（安慰剂、盲法、新药安全性）经过临床药物伦理审查RWS：多为上市药物研究；必须遵守医学伦理学的规定（伦理审查，知情同意等）上市后药物观察，可以经过科研伦理审查RWSRCT研究性质效果研究；外部有效性强效力研究；内部有效性强研究时间较长较短研究对象无特殊要求年龄范围较窄，一般排除特殊人群设计方案观察分析结果为主试验性纳入/排除标准宽泛严格，标准化病例样本量大样本量，尽量覆盖广泛的患者人群有限病情复杂简单随机分配不采用研究的前提表1真实世界研究与随机对照试验不同之处真实世界研究与随机对照试验不同之处用药情况复杂，根据患者病情及意愿选择限制合并用药，用药条件控制严格干预情况不干预，只观察和记录干预，标准化治疗盲法安慰剂不使用使用结局测量有广泛临床意义的指标以一个特定症状或特征为评价目标混杂因素只对已知的混杂因素进行调整对已知、未知或未观察到的混杂因素进行调整偏倚观察者偏倚选择性偏倚制约成本；编码错误和数据丢失结论的外推行伦理重点考虑重点考虑表真实世界研究与随机对照试验不同之处(续上表）五、RWS与Nof1RCT的关系比较•RWS是采用大样本研究，获得用RCT结果无法代替的患者人群的治疗措施•Nof1RCT是采用单病例研究获得用RCT结果无法代替的特殊患者的治疗措施•RWS需要较长时间的研究观察•Nof1RCT需要较短时间•RWS需要花费较多的人财物力•Nof1RCT需要花费较少的人财物力•RWS适用于多种病例的研究•Nof1RCT多适合于一些慢性病、病情重、多并发症的研究Nof1RCT是对RCT结果的良好补充Nof1RCT是在一定条件下最经济的RWS研究六、几点总结：•RCT是临床上任何干预措施效果评价的基础•RCT与RWS不是对同一问题的平行验证关系，而是承启关系•RCT（前）的结果需要RWS（后）的进一步验证及拓展补充，综合考虑两者才是最佳选择•Nof1RCT对一些特殊病例更易在短时间内获得结果，是对RCT及RWS的良好补充•RWS存在一定不足（观察者偏倚、成本高等）•RWS与药物上市后研究的理念一致•如何在保持内部有效性的同时使外部有效性最大化？•如何看待RWS的证据级别？•如何看待依据RCT产生的临床指南？THANKYOU