围产期心肌病

围产期心肌病围产期心肌病(peripartumcardiomyopathy，PPCM)以心输出量降低导致血流灌注不足和肺毛细血管压升高为主，严重危害孕产妇健康，甚至危及母儿生命。PPCM多发生在产后5个月内，仅10%发生在产前的最后1个月。1937年Gouley等［1］将PPCM归类为心肌病，并首次报道了PPCM是导致孕产妇心衰的原因之一。1971年Demakis等［2］首次定义了PPCM诊断标准:即发生于妊娠最后1个月或产后5个月内;患者既往无心肌损害证据且孕期无明显导致心衰的心脏疾患;超声心动图证实为左室收缩性心力衰竭。因为很多国家地域不同，PPCM发病率差异很大。西方国家中，PPCM临床罕见，发病率为1/2300～1/4000;非洲国家发病率高，如亚撒哈拉地区发病率高达1/100，南非为1/1000，海地为1/299［3］。近年，由于对该病认识的不断深入，诊断技术的不断提高，全世界范围内PPCM发病率有明显升高趋势。本文就围产期心肌病的病因、诊断、治疗及预做一综述。1危险因素、发病机制PPCM发病的危险因素有高龄、慢性高血压、妊娠期高血压疾病、贫血、糖尿病、多次妊娠、多产、双胞胎、黑色人种、肥胖、吸烟、保胎时间长、社会经济状况低下及可卡因依赖等。此外，青春期妊娠、产前保健不佳、哺乳、剖宫产、饮酒、进食咖啡及心血管疾病家族史也与PPCM发病有关［3-6］。岳晓辉等［7］总结分析我国1097例PPCM的流行趋势、发病特点，发现初产妇病例数多于经产妇，PPCM患者合并贫血比例较高(51.4%)，其次是妊娠期高血压疾病(48.5%)。PPCM是产科、心内科及重症医学领域里的重要问题之一，但至今尚未明确其具体病因及发病机制。几种假说可能与PPCM发病相关，如心肌炎、病毒感染、自身免疫反应、炎症因子、泌乳素产生过多、营养不良、遗传因素，妊娠时对生理变化产生的异常血流动力学反应等。其中，心肌炎、病毒感染假说证据最多。国外学者对PPCM患者心肌活检发现:病变心肌中有大量淋巴细胞浸润、心肌细胞水肿、坏死、纤维化等表现，给予泼尼松、硫唑嘌呤治疗后患者临床症状改善，复查心肌活检显示淋巴细胞浸润等炎症表现消失。此外，PPCM患者病毒相关性炎症及间质炎症发生率高。病原体有腺病毒、人单纯疱疹病毒6、EB病毒、巨细胞病毒DNA等。据此推测病毒感染可能是触发心肌病变的始动机制［8］。Sliwa等［9］发现PPCM患者血浆中细胞因子、肿瘤坏死因子、C-反应蛋白以及细胞凋亡标记物Fas/Apo-1浓度升高，认为可能是细胞凋亡导致的心肌细胞的进行性损伤。PPCM可能是非特异性心肌病的一种表现形式，二者具备相似的临床表现和血流动力学特点，PPCM进展较快，预后更差，死亡率较高。目前确切发病机制不详，须进一步研究［10］。2临床表现在妊娠状态下，黄体酮可导致通气过度及子宫增大挤压横膈，使正常妊娠女性出现呼吸困难及足部水肿等症状，且头晕、端坐呼吸等心衰常见症状也不少见，所以妊娠妇女发生PPCM常被忽视。然而，当患者水肿或其他心衰症状发展迅速时，则要进一步检查。PPCM的主要表现类似左室收缩性心力衰竭，肺水肿和血栓栓塞是PPCM的常见并发症，常发生于左室射血分数＜35%的患者，30%～50%PPCM患者死亡原因为严重动脉栓塞并发症［10］。常见临床表现有呼吸困难、呼吸急促、休息状态下心动过速、乏力、外周性水肿;其他症状有心悸、胸痛、端坐呼吸、咳嗽、咯血等。患者通常血压升高，但血压亦可正常或偏低。体格检查发现心界扩大，心尖部横向或向下移位，肺部湿啰音、颈静脉压力增加和肝肿大等，可伴有运动障碍，心动过速和第三心音是充血性心力衰竭的典型体征。对PPCM患者来说，心衰的症状和体征都是非特异性的［11-12］。3诊断PPCM诊断依据符合Demakis等［2］提出的:发生于妊娠最后1个月或产后5个月内的症状性心力衰竭;无其他明确的心力衰竭原因;超声心动图证实为收缩性心力衰竭。由于PPCM发病原因不清，病理改变无特异性和临床表现无特征性，因此鉴别诊断显得尤为重要。鉴别诊断应采用排除法，排除可能引起心功能不全的各种原因，包括妊娠前各种心脏疾病，如心瓣膜病、心肌炎、先天性心脏疾病，其他原发或继发性的心肌病和高血压性心脏病等，并注意与妊娠期高血压疾病所致心力衰竭鉴别，也应与严重贫血、维生素B1缺乏、羊水栓塞或肺栓塞等疾病引起相似症状的心力衰竭鉴别。妊娠期高血压疾病由于外周阻力增加、冠状动脉痉挛引起心肌缺血缺氧，间质水肿，甚至有点状出血坏死，以致心功能受损。患者在出现心衰之前，可有不同程度的蛋白尿、水肿、高血压，心功能代偿期仅有心悸，超声心动图检查提示心脏收缩或舒张功能有所减退，其他症状不明显;失代偿期出现以急性左心衰为主的低排高阻的临床表现，常有心率增加、血压升高，肺充血水肿等。辅助检查包括实验室检查(血钾、钠、肌酐、血红蛋白、肝酶、甲状腺激素等)、心电图、超声心动图、胸部X线、心脏磁共振检查(MRI)、心导管检查、血管造影术、肌钙蛋白T等有助于诊断PPCM。其中超声心动图和MRI具有确诊价值。心电图检查有广泛性S-T段下降及T波倒置，常有心律失常。胸部X线可提示心影扩大、肺淤血。超声心动图检查是诊断PPCM的关键，所有病例均有左心室扩大，均有腔内径增大，以左心室腔增大为著。超声心动图诊断标准，包括:左室射血分数＜45%，缩短分数＜30%，和(或)左心室舒张末期内径＞2.7cm/m2［2，13］。近年来，MRI在评估PPCM中的价值引起重视。MRI能判断心肌纤维化程度，评估心脏形状、大小、功能和心室容量，一定程度上有助于临床PPCM的诊断和鉴别诊断。心脏导管植入和血管造影术是判定心室收缩功能的金标准，PPCM患者表现为心室收缩功能失调，心输出量降低，充盈压增高，但冠状动脉压力正常，因其为有创性，限制了临床广泛应用［14］。此外，心衰患者血中特异性标志物肌钙蛋白T及非特异性标志物肌酸激酶水平升高，提示心肌细胞受损，临床治疗有效时，标志物水平下降［3］。4治疗2012年5月欧洲心脏病学会(ESC)公布了最新的急性、慢性心力衰竭诊断和治疗指南，PPCM的治疗原则与其他类型心衰相似。一般治疗包括多学科健康管理、低盐饮食、加强营养、补充维生素、限制入液量维持出入量负平衡，限钠摄入2～4g/d等。不主张心衰患者绝对卧床，否则增加患者血栓的风险，鼓励心衰患者进行规律的有氧运动，以改善运动耐力、心脏功能［15］。药物治疗是PPCM治疗的关键，其原则类似治疗慢性充血性心力衰竭，即减轻心脏负荷、提高心肌收缩力、防止血栓形成。药物选择除考虑病情需要外，还要注意药物对妊娠和哺乳的影响。ESC对心衰诊治的新指南(2012)指出:三大类神经激素拮抗剂———血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻断剂和盐皮质激素(醛固酮)受体拮抗剂(MRA)对改变心衰的病情是至关重要的，至少对每一位患者都应考虑，它们常与一种利尿剂联合应用以改变充血的症状与体征。其他药物还包括洋地黄、抗凝药等。地高辛、β-受体阻滞剂、袢利尿剂以及减少前负荷的药物(如肼苯哒嗪和硝酸酯类)的安全性已被证实，是治疗妊娠期心衰的主要药物。ACEI和ARB对心脏重构有一定的影响，但可能造成胎儿畸形或死胎，因此在妊娠期禁用;MRA可通过胎盘，妊娠期慎用，但上述药物是治疗产后心衰妇女的主要措施。妊娠期禁用的ACEI或ARB可用于产后，目标剂量是降压治疗最高剂量的1/2。安体舒通或地高辛适用于纽约心脏学会(NYHA)心功能分级Ⅲ、Ⅳ级的患者。安体舒通的目标剂量为25mg/d。孕产妇对洋地黄类药物较敏感，易发生中毒，使用洋地黄类药物应密切观察毒性反应。地高辛的目标剂量为维持血药浓度＜1.0μg/L的最小剂量。β受体阻断剂适用于心功能Ⅱ～Ⅲ级患者，可明显改善症状、生存情况及左心室射血分数(LVEF)的优势，因而被推荐使用。非选择性的卡维地洛和选择性的美托洛尔有益于PPCM患者，两者目标剂量分别为25mg(BID)及100mg(QD)。MRA适用于已接受ACEI/ARB及β受体阻滞剂治疗而仍然持续存在症状(NYHAII-IV级)、EF≤35%的所有心力衰竭患者(I类推荐，A级证据)。起始剂量为螺内酯25mg/d或依普利酮25mg/d，靶剂量为螺内酯25～50mg/d或依普利酮50mg/d［16-17］。PPCM患者易并发血栓形成，妊娠期凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ和血浆纤维蛋白原浓度升高使血栓并发症风险增加，并持续至产后6周。特别是对于左心室射血分数低的患者，应选用肝素、华法林抗凝治疗［11］。分娩前忌口服抗凝药，因其能透过胎盘屏障，有致畸作用;妊娠期间，低分子肝素是第一选择，不透过胎盘屏障，副反应小，为了预防出血，分娩前停止使用。由于肝素和口服抗凝药均不通过乳汁分泌，因此哺乳期妇女可以使用。研究发现，左室射血分数＜35%的患者，发生栓塞风险高。因此，可考虑应用肝素抗凝治疗(皮下注射，5000U，每日2次)［16］。除了传统的抗心衰药物治疗外，新的治疗选择层出不穷。Sliwa等［18］对59例PPCM患者的研究显示:除了传统的ACEI和β-受体阻滞剂治疗外，应用免疫调节药物如己酮可可碱治疗PPCM后，患者血中TNF-α水平明显下降，预后明显改善。此外，静脉用免疫球蛋白可改善LVEF，并显著降低炎症因子水平。免疫抑制疗法虽未被证实完全有效，但可用于已被证实有心肌炎的患者。Elkayam等［19］研究利用溴隐亭治疗PPCM，与传统治疗心力衰竭的方法相比，左心室功能明显改善，将来可能会成为主要的治疗方法。常规药物治疗效果不佳心功能差的患者可行机械性循环支持和心脏移植。对于有2个月以上严重心衰症状的患者，尽管给予最佳的药物和器械治疗，患者仍需要心脏移植以改善症状及降低心衰过早死亡的风险，在等待移植期间可进行左室或双心室辅助装置治疗。5预后PPCM患者预后主要与左室舒张末期内径、左室血栓、黑人种族等相关。左室功能严重障碍者恢复的可能小，而且死亡率较高，死亡原因主要是栓塞、顽固性心力衰竭、严重心律失常等;在不同国家及地区患者预后还是存在巨大的差异，在贫穷国家，由于经济极度落后，不能定期随诊及规律服用治疗药物，使得左室心功能恢复不良和生存率降低;非洲、美洲籍黑人孕妇预后较差［20］。在南美洲Sliwa等［21］报道，对PPCM患者随访6个月死亡率为10%，随访2年死亡率为28%。国内学者陈娟等［22］报道，12例PPCM患者经治疗，1例死亡，11例症状好转，并全部随诊1～2年，3例心功能恢复正常，9例需长期服药。Fett等［23］报道了15例PPCM患者再次妊娠的情况，并随访了2年，其中7例再次妊娠者心功能正常，8例复发，复发者中只有1例心功能复原。因此，即使心功能完全复原，心脏恢复到正常大小，再次妊娠仍有高复发率的风险。对于有心衰病史，心功能未恢复正常者，建议不应再次妊娠。总之，PPCM作为一种独立疾病，总体发病率不高，但却可能危及母儿生命，因此广大临床医生应充分认知。目前，PPCM具体病因学及病理生理学改变尚未清楚，为预防PPCM的发生，应避免多产、多胎、肥胖、感染、贫血、营养不良、妊娠期高血压疾病等情况发生。对于有危险因素的孕妇应加强产前检查与监测，认真评价心功能和结构，早期诊断及治疗对改善预后极为重要。