抗生素的合理使用

抗生素的合理使用福建省立医院岳文香《抗菌药物临床应用指导原则》卫生部颁布合理应用抗菌药最关键的是尽量从临床标本中培养出致病菌，针对致病菌种类选用具强大抗菌活性、在感染部位的药物浓度高，对患者又是安全的品种，才能迅速控制危重感染获满意疗效。当病原菌不明时，可根据感染的部位、患者相伴情况、年龄等，分析最可能的致病菌选用合适的抗菌药给予经验疗法。合理用药的基本思路一．树立病原学的观念二.根据抗菌药的特性选择最佳方案一、树立病原学的观念对于治疗性用药，《指导原则》强调：“诊断为细菌性感染者”或“由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染”方为应用抗菌药的指征。而“诊断不能成立者，以及病毒性感染者”，均无指征。对于预防性应用的指征以及用药方案，在《指导原则》中规定得更为具体:在内科、儿科领域将“预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起感染”、“预防在一段时间内发生的感染”和原发疾病“可治愈或缓解者，预防用药可能有效”等三种情况列为指征。例如在传染病的流行期，应用有效抗菌药物预防霍乱弧菌所致的霍乱、鼠疫杆菌所致的鼠疫、或脑膜炎球菌所致的流脑等；预防用药防止A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发，大肠杆菌与肠球菌所致的孕妇菌尿症等。外科预防用药方面国内滥用抗菌药严重，因此《指导原则》规定很明确，即“预防手术切口感染，以及清洁―污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染”。清洁手术因“手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物”，仅对某些特定情况才考虑预防用药，包括手术范围大、时间长、污染机会多；重要脏器手术或异物植入术；高龄或免疫缺陷者等高危人群施行手术。清洁手术预防切口感染，主要针对葡萄球菌感染，一般选用头孢唑啉等一代头孢，而清洁－污染手术和污染手术预防手术部位感染及全身感染，主要针对相应部位的正常菌群和污染菌，常选用三代头孢或加甲硝唑。《指导原则》强调“尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物”，这是合理用药的关键所在，故要求“有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果病原体培养阳性并非就是感染，或一定是该病原菌感染。需依据感染部位、病人临床表现的特点以及病人不同病理、生理特点来综合分析。尤其要对细菌培养阳性的结果仔细分析，不能简单地按其药敏测定结果随便用药。细菌反复培养为同一种病原体，病人又有感染的表现，常可诊断为致病菌；病人无感染表现，虽细菌培养阳性，或重复培养结果反复变化，则可能为污染菌或正常菌群依据感染部位和病人临床表现的特点，正确判断致病菌性质，这也是确定致病原的重要途径，有助于尽早选用有效的用药方案，对于危重感染患者尤为重要。例如严重细菌感染患者出现迁移性脓肿，多考虑由金葡菌、消化链球菌、类杆菌等引起，因为金葡菌产生的透明质酸等代谢产物和酶，消化链球菌与类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血；如感染部位有气体产生，组织缺血坏死，脓液恶臭常示由厌氧菌所致；脓液呈带荧光的黄绿色示绿脓杆菌感染；感染组织坏死、周缘呈黑色提示为产黑类杆菌感染；慢性窦道、脓液似豆渣常为结核性病变；厌氧菌感染伴溶血性黄疸要考虑为产气荚膜杆菌所产生的α毒素所致。临床医生应重视不断提高判断病原的本领在未获得病原培养结果前，或培养阴性时或病情危重时，应参考经典权威著作介绍的经验疗法，根据感染部位、患者的病史与临床特点，结合本地区病原流行病学资料与耐药状况，针对最可能的致病原，决定首选药、可选药，这是针对致病原合理应用抗菌药最实用的途径:例如社区获得性肺炎、细菌性脑膜炎的经验治疗二、根据抗菌药的特性选择最佳方案合理选用抗菌药需综合考虑“病原体－药物－人体”三个关键因素。《指导原则》指出“按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药”。1．独特的抗菌特点可从药物的抗菌谱确定各品种独特的抗菌特点：1）临床上治疗严重的葡萄球菌或肠球菌感染，包括MRSA、MRSE所致的各种感染，万古霉素与去甲万古霉素列为首选药。2）第三代头孢菌素中，头孢他啶对绿脓杆菌的作用最强，其次为头孢哌酮；氨基糖苷类中以妥布霉素对绿脓杆菌的作用突出，其次为庆大霉素。因此，通常将头孢他啶或/和妥布霉素作为绿脓杆菌严重感染的首选方案；而对耐头孢他定、耐庆大霉素的绿脓杆菌感染，又可选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类和异帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷钝化酶的品种，或联合。2．在感染部位药物浓度足够高且维持一定时间。抗菌药的吸收、分布、代谢、排泄等药动学特点直接影响药物在感染部位的浓度高低和决定抗菌杀菌的持续时间。例如：克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等在骨组织中浓度较高，超过常见致病菌的抑菌浓度；氯霉素、磺胺药（SD、SMZ、TMP）、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、利褔平等较容易透过血脑屏障，多数青霉素类及头孢菌素类药物、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、阿米卡星等也能透过血脑屏障；而氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等药物在前列腺组织中的浓度较高。3．对患者安全。特别对小儿、老人、孕妇、授乳妇、肝功能或肾功能不全者更应考虑药物的安全性。临床上对小儿、老年人及授乳妇常选用β-内酰胺类抗生素较为安全。孕妇可安全选用β-内酰胺类、大环内酯类（除酯化物外）、磷霉素等。一般肝功能不全者宜选用大多数β-内酰胺类、磷霉素、氨基糖苷类、万古霉素类及多粘菌素类，其次可选环丙沙星、氧氟沙星等，可按原常规剂量给药。肾功能不全者尽量选用主要经肝胆系统排泄、或在体内代谢率较高的、或经肾、肝双重途径排泄、对肾脏几无毒性的品种。抗菌素的分类及作用机理：1.β-内酰胺类作用机制：与PBPS结合，其中最重要的一种PBPS转肽酶将其乙酰化，失活，从而抑制了细胞壁的合成。2.氨基糖苷类作用机制：与30S小亚基不可逆地结合，抑制蛋白质的合成。3.喹喏酮类作用机制：抑制DNA复制中的回旋酶，阻碍DNA的解链。4.大环内酯类：作用机制：与细菌核糖体50S大亚基结合，使核糖体在mRNA上位移受阻，蛋白质合成障碍，对青霉素及头孢菌素耐药的细菌有效。5.四环素类：作用机制：作用于核糖体30S亚基A位，抗菌素与结合，影响蛋白质合成初始阶段和释放，相互之间存在着密切的交叉耐药性。6.肽类：作用机制：作用于细胞壁，与粘肽的侧链形成复合物，抑制细胞壁蛋白质的合成。7.林可霉素类：（与四环素类相同）8.磺胺类：作用机制：与对氨基苯甲酸（PBPA）竞争二氢叶酸合成酶，阻断叶酸的合成，使细菌DNA合成受阻。9.利福霉素类：作用机制：抑制细菌RNA合成，最后导致DNA和蛋白合成停止。10.硝基呋南类作用机制：抑制乙酰辅酶A，干扰微生物的糖代谢。11.其它：氯霉素等。皮试与过敏青霉素过敏如属休克、严重即刻反应者忌用头孢皮疹等一般青霉素过敏者慎用头孢使用头孢前是否需作皮试：按行政“规定”与药品说明书青霉素过敏如属休克、严重即刻反应者忌用头孢皮疹等一般青霉素过敏者慎用头孢使用头孢前是否需作皮试：按行政“规定”与药品说明书β－内酰胺类抗生素的新进展1.青霉素的新进展：从抗革兰阳性菌窄谱发展到广谱从注射剂型发展到口服剂型2.头孢菌素的新进展：（1）头孢烯类的新进展：从第一代发展到第四代（2）头霉烯的新进展：从抗需氧菌发展到抗厌氧菌（3）口服头孢菌素的新进展：从第一代发展到第三代3.单环菌素的诞生：从并环β－内酰胺→单环β－内酰胺；从青霉素→头孢菌素→单环菌素4.β－内酰胺酶抑制剂的兴起青霉烷→青霉烷砜→棒烷→氧青霉烷→棒酸从单一的β－内酰胺→加入酶抑制剂的复方5.碳青霉烯类的开发和临床应用：全面广谱作用临床应用的青霉素类抗生素的适应证1.窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组β溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。２．窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。3.中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药。4.广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。口服青霉素有窄谱的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄谱的第二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨苄西林的口服吸收最差。1、青霉素与青霉素Ⅴ其抗菌谱窄。虽然对革兰阳性菌、阴性球菌、嗜血杆菌属等少数阴性杆菌及螺旋体均有良好作用，但主要用于不产酶的革兰阳性菌包括葡萄球菌、链球菌属、芽孢杆菌等所致感染。根据血药浓度的高低，不同制剂的适应证略有不同。青霉素钠或钾盐的血药浓度高，可用于较重的感染，如肺炎、心内膜炎、白喉、破伤风、钩体病等。普鲁卡因青霉素血药浓度低，用于轻、中度感染。苄星青霉素的血药浓度极低，主要用于预防感染：预防引起风湿热复发的溶血性链球菌咽喉部感染以及预防心脏瓣膜病或瓣膜手术者因某些操作所致的感染性心内膜炎。青霉素Ⅴ属苯氧青霉素，耐胃酸可口服，其抗菌作用稍次于青霉素，血峰浓度3～5mg/L(服0.5g)，可用于敏感菌所致的轻度感染，如咽喉炎、中耳炎、支气管炎、丹毒等。2、耐酶青霉素抗菌谱窄。对青霉素酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致的各种感染。本组青霉素虽对链球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌等青霉素敏感菌株也具一定的抗菌作用，但不如青霉素，故一般不用于这些细菌所致感染。因药物难以透过血脑屏障，均不用于中枢神经系统感染。国内主要品种中抗菌作用强、血药浓度高的为氟氯西林和双氯西林，前者的注射剂用于较重感染，而轻症感染可选口服制剂双氯西林。其次为氯唑西林，而苯唑西林的抗菌作用稍弱，血药浓度较低，故较重的感染需加大剂量至每日6-12g/日3、氨基青霉素抗菌谱广。对不产酶的葡萄球菌、链球菌的抗菌作用次于青霉素，对肠球菌的作用良好，且对流感嗜血杆菌、大肠杆菌、沙门菌属、奇异变形杆菌、志贺菌属等革兰阴性杆菌具良好的抗菌活性。在胆汁中浓度高，易透过血脑屏障，在脑脊液中可达有效水平。主要用于上述革兰阴性杆菌、肠球菌所致各种感染，包括中枢神经系统感染。主要品种有氨苄西林和阿莫西林，其抗菌谱与抗菌活性相似。阿莫西林对肠球菌与沙门菌属的作用较强，而氨苄西林对流感杆菌稍强。然而，阿莫西林的杀菌作用更强更快；皮疹发生率明显低于氨苄西林；同剂量口服后，阿莫西林的血药浓度较高，生物利用度高。因此口服给药，以阿莫西林为优。4、广谱青霉素抗菌谱广。除了对氨基青霉素敏感的细菌外，本组对包括绿脓杆菌在内的各种革兰阴性杆菌均具良好的抗菌作用。虽然对脆弱类杆菌等厌氧菌也有一定作用，但不单独用于厌氧菌感染，以免临床应用过滥而促使细菌耐药。因此，广谱青霉素主要用于各种革兰阴性杆菌所致的感染国内主要应用5种品种：1）羧基青霉素中羧苄西林抗菌作用较弱，治疗重症革兰阴性杆菌感染时，每日剂量需高达20-30g，大量的钠对老年人、心功能不全者等难以承受，应予注意。替卡西林比羧苄西林的作用强2-3倍。2）脲基青霉素的抗菌作用优于羧基青霉素，其中哌拉西林与呋苄西林对革兰阴性杆菌的活性与阿洛西林、美洛西林相似或稍强，在胆汁中浓度均较高。美洛西林与哌拉西林又可作为革兰阴性杆菌引起的中枢神经系统感染选用药物。呋苄西林的水溶性较差，使用时需反复摇荡。5、作用于革兰阴性菌的青霉素抗菌谱窄，仅对肠杆菌科细菌具良好作用，但对绿脓杆菌等非发酵菌和革兰阳性菌、厌氧菌均无效。国内主要选用美西林（mecillinam）,用于肠杆菌科细菌所致的感染。药物主要作用于青霉素结合蛋白2（PBP-2），与其他青霉素作用靶位不同，因此，治疗严重感染时可与其他青霉素联合用药。注射用头孢菌素类抗生素－－按化学结构可分为两大类：头孢烯类；头霉烯类