第二章--药物效应动力学

第二章药物效应动力学•教学目的和要求：通过本章节学习，着重使学生掌握药物对动物机体的作用及其作用机理•知识要点：•1、药效学概念、药物的基本作用、药物的作用方式、药物作用的选择性、对因治疗、对症治疗、药物的不良反应有哪些类型•2、药物的构效关系、剂量的概念、量效关系、药物的效价与效能、治疗指数与安全范围。•3、受体概念、受体的特性药物效应动力学（简称药效动力学或药效学）是研究药物对机体的作用所引起的生物效应及其作用原理的科学。第一节药物的作用•药物的作用是指药物小分子与机体细胞大分子之间的初始作用。•药理效应是药物作用的结果，表现为机体生理、生化功能的改变。药物作用与药理效应两词经常是通用的。此外，还有对入侵机体的微生物或寄生虫的杀灭或驱除，补充机体维生素、激素等的不足，以及改变机体的反应性，增强机体的抗病能力等，也属于药物的作用。1.药物作用:药物对机体细胞的初始作用。特异性:构型、电荷、分子大小2.药理效应：药物作用的结果。兴奋：功能增强抑制：功能降低-RNE血管收缩心率加快血压升高药物作用和药理效应一.药物的基本作用药物对机体的作用可分为以下两方面：1.一是机能活动的增强和提高，称为兴奋。如腺体分泌增多、肌肉收缩等；2.二是机能活动的减弱或降低，称为抑制。如腺体分泌减少或停止、肌肉松弛等。兴奋与抑制不是固定不变的，兴奋药用量过大或兴奋时间过久，便会转入超限抑制状态；过度抑制常使机体机能活动接近停止状态而不易恢复，称为麻痹；有些抑制药在产生抑制之前也可能出现短时间的兴奋。还有，同一药物作用于不同器官的同一类组织可能引起两种性质相反的效应。二、药物作用的方式1.局部作用与吸收作用（全身作用）2.直接作用（原发作用)与间接作用（继发作用）三、药物作用的选择性选择性作用：大多数药物吸收之后，仅仅表现出对某一器官或组织发生明显的作用，而对另一些器官或组织并不表现作用或作用不明显，这种对某一器官组织表现明显的作用即为该药物的选择作用药物的普遍细胞作用•一些能沉淀原生质或使原生质变性的药物，也能影响一切细胞原浆的最基本的生化过程，从而影响于任一生活组织，称为原浆毒或原生质毒。例如许多消毒防腐药即属于这一类选择性较低的药物，一般称此作用为普遍细胞作用，这些药物多用于体外或体表。多数药物都有选择作用，选择性高的药物针对性强，治疗效果好，很少或没有副作用，反之针对性不强，副作用比较多。副作用毒性反应过敏反应继发反应后遗效应“三致”作用对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用药物作用不良反应：对机体不利、不符用药目的四、药物的防治作用•对因治疗：是针对疾病发生原因进行的治疗，目的在于消除病因，又称治本。如应用化疗药物杀灭病原微生物控制感染性疾病等。•对症治疗：是针对疾病的症状进行的治疗，目的在于改善或减轻症状，又称为治标。如应用解热镇痛药对发热动物进行解热，但若病因不除，药物作用过后体温又会升高。•不良反应1、副作用口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品M受体阻断药用量过大或用药时间过长对机体功能性、形态性产生了损害。急性毒性，LD50慢性毒性药理作用延伸2.毒性反应3.过敏反应（又称变态反应）仅见于少数特异质病畜，很小量即可引起，但不像人类那样普遍。4.继发反应是指在应用药物治疗之后所引起的一种不良后果，亦称治疗矛盾。广谱抗生素继发性引起的二重感染。药物不同，反应相同•继发反应：如成年草食动物胃肠道有许多微生物寄生，正常情况下菌群之间维持平衡的共生状态，如果长期使用四环素类广谱抗生素时，对药物敏感的菌株受到抑制，菌群间相对平衡受到破坏，以至于一些不敏感的细菌或抗药的细菌大量繁殖，可引起中毒性肠炎或全身感染。这种继发性感染特称为“二重感染”。•5.后遗效应停药后残留药物引起的生物效应。如长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，在停药后的很长一段时间内对皮质激素的反应不能恢复。抗生素后效应抗生素后白细胞促进效应，可提高吞噬细胞的吞噬能力，对于临床治疗具有意义。•6.三致作用即致畸胎、致癌、致突变。第二节药物的构效关系和量效关系•一、药物的构效关系•构效关系是指药物的化学结构与药物效应之间的关系。除少数药物效应与其化学结构无直接关系外，大多数药物的化学结构与其药物效应都是密切相关的。这样一类构效关系密切的药物称为特异性结构药物；反之，为非特异性结构药物。拟似药：化学结构相似的药物常能与同一受体结合，因而表现相同或相似的作用拮抗药：化学结构相似但是作用相反的药物（一）剂量的概念剂量：指药物的用量，是决定药物效应的关键因素。1.量效关系2.最小有效量(阈剂量,minimumeffectivedose)3.常用量（治疗量）4.极量（maximumdose)5.最小中毒量（minimumtoxicdose)6.最小致死量(lethaldose)7.致死量(lethaldose)二、药物量效关系药物剂量与药物作用强度的关系示意图（二）量效曲线由于所观察的药理效应指标不同，可分为量反应和质反应的量效曲线。量效曲线说明量效关系存在如下规律：•①药物必须达到一定的剂量才能产生效应。•②在一定范围内，剂量增加效应也增加。•③效应的增加是有一定极限的，此极限即最大效应。达到最大效应后，剂量再增加效应也不会增加。•④量效曲线在对称点50％处斜率最大，表示对剂量变化的反应最为灵敏，可准确代表药物的效应。1.量反应•药理效应强度用可测量的数据或量的分级，如心率、血压、体温、尿量及血细胞数等，这类反应类型称量反应（gradedresponse）。以剂量为横坐标，效应为纵坐标，其量效曲线呈长尾S形曲线，如改用对数剂量则呈几乎对称的S形曲线，此即量反应型量-效曲线。量反应型量-效曲线2.质反应•观察药理效应用全或无、阳性或阴性(如死亡与存活、有效与无效、惊厥与不惊厥)来表示，称为质反应，也称全反应或无反应。必须用一组动物或多个实验标本进行试验，以阳性率表示其效应，用累加阳性率与对数剂量作图也呈典型对称S形曲线，即为质反应型量效曲线。质反应型量--效曲线半数致死量(LD50):引起半数动物死亡的剂量。半数有效量(ED50):引起半数动物阳性反应的剂量。ED50表示药物的疗效水平，LD50表示药物毒力的大小。LD50数值愈大，说明毒力较小，反之毒力较大。（三）药物的效价与效能•药物的效价(强度)是产生一定效应所需要药物剂量的大小。剂量愈小，表示效价愈高，即强度愈大。•效能是指该药物在安全范围内能达到的最大效应。若再继续增加剂量也不会使效应进一步加强，却会招致毒性反应的发生。就临床而言，药物效能高比效价高更有价值。举例：利尿药的效能与强度（四）治疗指数与安全范围1.治疗指数(TI)是指药物半数致死量与半数有效量的比值，TI=LD50/ED50（化学治疗药则称化疗指数）。治疗指数愈大，药物愈安全有效。2.安全范围是指药物有5％致死量与95％有效量的比值，即LD5与ED95的比值。其范围愈大愈安全；反之，安全性小。以LD5与ED95的比值作为安全范围来评价药物的安全性比用治疗指数更好。治疗指数效应死亡治疗指数第三节药物作用的机理•药物作用机理是指药物为什么起作用和在哪些部位如何起作用的问题，是药效学研究的主要问题。阐明这些问题有助于理解药物的治疗作用和不良反应，并为深入了解药物对机体的生理、生化功能的调节提供理论根据。一、药物作用的受体机理•(一)受体的概念受体是存在于细胞膜和细胞内，能识别和结合细胞外特异性化学物质，并介导信号转导及引起相应的细胞效应的大分子蛋白质。•特异的受体的三个特性：1.饱和性2.特异性3.可逆性内源性配体信息放大系统生理、药理学反应受体的特性功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式:①离子键②氢键③范德瓦尔斯力④共价键Receptor药物(二)受体的类型•1.门控离子通道型受体•2.G蛋白偶联受体•3.酶活性受体•4.细胞内受体受体分为下列四种类型：(三)受体的功能•1．药物与受体的结合•2．信号转导受体在识别相应配体或药物并与之结合后，尚需通过信号转导才能激发其特定的生理功能或药理效应。①脱敏受体向下调节如长期用激动药后反应性下降。特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏机制:受体磷酸化；受体内移非特异性脱敏机制:受体有共同反馈调节机制②增敏受体向上调节如长期用拮抗药后反应性增强。(四)受体的调节:维持机体内环境稳定二、药物作用的非受体机理1.对酶的作用：如咖啡因2.干扰细胞膜的功能：如普鲁卡因3.对核酸的作用：如利福平4.对体内生物活性物质的作用：如解热镇痛药5.参与细胞代谢：如维生素补充6、影响机体免疫功能：皮质激素类药物7.改变理化条件：如中和胃酸和碱化尿液、渗透压调节等。渗透压作用:如甘露醇的脱水作用。•学习委员上交第一次留的书面作业，另外学习委员将班级学生的电子版名单发到我邮箱里面一份。请尽快！邮箱：[e-mail]