早产儿动脉导管未闭的管理

早产儿动脉导管未闭的管理PDA定义PDA对早产儿的影响血流动力学改变显著的PDAPDA的预防性治疗药物干预PDA的最佳时机PDA手术结扎指征动脉导管未闭的定义动脉导管（ductusarteriosus，DA）原本系胎儿时期肺动脉与主动脉之间的正常血流通道，由于此时肺呼吸功能障碍，使来自右心室的肺动脉血经动脉导管进入降主动脉。出生后，肺膨胀并出现气体交换的功能，肺循环和体循环各司其职，不久动脉导管因废用而自闭，一般足月儿出生约10～15小时生理上关闭，80%生后3个月、95%一年内解剖上关闭，如持续不闭合而形成动脉导管未闭（patentductusarteriosus，PDA）。没有杂音不能作为导管关闭的证据。病理分型管型：导管长度多在1cm左右，直径粗细不等；漏斗型：长度与管型相似，但其近主动脉端粗大，向肺动脉端逐渐变窄；窗型：肺动脉与主动脉紧贴，两者之间为一孔道，直径往往较大。早产儿动脉导管未闭（PDA）PDA是早产儿常见的并发症之一，胎龄越小，出生体重越低，发生率越高。足月儿生后72小时动脉导管（DA）将近100%关闭，早产儿DA关闭延迟，出生体重1000～1500g的早产儿DA到生后第7天的自发性关闭率为67%；临床上凡生后72小时DA仍未自发性关闭定义为PDA。目前常用hs-PDA（hemodynamicallysignificantPDA）表示需要治疗的PDA。PDA影响因素发病率增高的相关因素早产RDS机械通气生后早期液体量大窒息复杂先心及多种综合征发病率降低的相关因素产前使用类固醇IUGR胎膜早破PDA病理生理机制功能性关闭：生后几小时或3～4天解剖闭合：生后2～3周收缩和扩张的平衡收缩：PaO2↑、乙酰胆碱↑扩张：前列腺素PGE1和PGE2、前列环素氧气的收缩作用越小胎龄越小对PGE2的扩张作用越敏感影响导管分流的量和方向的因素1、血管大小：直径、长度2、主肺动脉的压差3、体肺循环间血管阻力之比左→右分流↑↓肺静脉回流↑↓左室舒张容量负荷（前负荷）↑↓左室扩张↑↓左室舒张末压↑↓继发左房压↑↓左心衰、肺水肿↓右心衰↓PHPDA病理生理机制导管“盗血”：左向右分流↓体循环血流再分布↓肾、肠、脑血流减少PDA血流动力学变化（HemodynamicsofPDA）PDA对早产儿机体的影响PDA在早产儿中更多见，是早产儿中常见的临床问题，出生胎龄越低，PDA发生率越高，出生胎龄28周以下的早产儿中PDA发生率高达70%。PDA严重者可对早产儿循环产生更加不利的影响，对其存活和预后有较大影响。PDA临床表现受到导管大小、分流方向、分流量、肺血管阻力、心脏代偿能力和其他器官状况等诸多影响。临床表现PDA直径＜1.5mm的小型导管分流量较小，心脏可完全代偿，临床常无明显表现。分流量较大的较粗导管可因左向右分流导致肺充血和体循环盗血，并引起外周脏器灌注不足，临床出现一系列表现。临床表现生后3～4天或生时出现症状呼吸系统1、呼吸暂停2、RDS患儿好转后呼吸情况恶化：数天、数小时3、CLD患儿呼吸过程更复杂心血管系统左心衰、肺水肿、肝大其他：尿少、喂养不耐受、气急、呛咳、多汗、体重不增，甚至心衰。PDA对脑血流的影响中到大量左向右分流降低脑血流和氧合。有研究观察到较大PDA的婴儿脑血流异常，可能出现脑动脉舒张期血液逆流、减少或消失。有研究显示，有PDA的婴儿脑室内出血的危险增加。PDA对肺脏的影响增加肺水肿、肺出血、支气管肺发育不良、降低肺功能。PDA关闭后可改善肺的顺应性和通气。下图是PDA肺水肿治疗前后的变化。(图片来自uptodate）PDA对循环的影响PDA盗血的婴儿，导管后血流减少，氧气运输减少和重要器官灌注降低。例如有研究显示腹主动脉血流降低，增加了早产儿发生NEC的危险。临床表现体征杂音：典型病例于胸骨左缘第2肋间有响亮粗糙的连续性机器样杂音，但新生儿期由于肺动脉压力较高，主、肺动脉压力差在舒张期不明显，可常常仅听到收缩期杂音或无杂音；肺动脉第2音亢进。心前区搏动增强—左室血流量↑所致；周围血管征、脉压差↑—分流致舒张压↓；低血压—可能是最早的临床表现→“无声”PDA，平均动脉压低可能是唯一表现；下半身青紫（差异性青紫）和杵状趾。hsPDA的临床表现①心脏杂音：经常在整个心前区都能听到，最明显在左侧锁骨下区域和左上侧胸骨边缘。最初可能只有在心脏收缩期听到喷射样杂音。当肺血管阻力和肺动脉压力下降，主动脉压力在收缩期和舒张期均高于肺动脉压力，产生经过导管的持续分流，听到持续的机械样杂音。②左室搏动明显。③水冲脉。④脉压差增大：脉压差大于25mmHg或者收缩压与舒张压的差值超过收缩压的一半。⑤其他心血管外表现，如：气促、呼吸暂停、二氧化碳潴留增加、或机械通气需求增加。PDA对早产儿的主要不利影响（并发症）1、肺水肿2、充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF）3、支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）4、脑室内出血（intraventricularhemorrhage，IVH）5、坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）6、机械通气或供氧延长7、住院时间延长血流动力学改变显著的PDA（hsPDA）对PDA的管理仍然存在许多争议，一般认为hsPDA需积极处理，而非hsPDA可仅观察。尤其是在血流动力学改变显著PDA（hsPDA）的定义、PDA干预价值、干预的最佳时机、药物干预指征、药物选择与使用方法、手术指征等方面观点纷呈，争论从未停息。hsPDA定义：目前尚无统一标准，以下标准各有特色，但均存在不够全面的缺陷。Yeh等早期采用心血管系统评分（CVD评分）＞3分作为hsPDA的标准。Cooke等将hsPDA定义为超声确诊PDA患儿出现临床上和（或）放射学改变证据的心力衰竭。hsPDAMalviya等则将hsPDA定义为：超声明确存在：⑴左向右分流（或双向双期分流）；⑵左房与主动脉根部比值＞1.3（胸骨旁长轴）；⑶导管直径＞1.5mm/kgBW并且有以下临床征象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化；降主动脉舒张期血流完全逆向；大脑前动脉阻力指数≥0.9；第2天以后直径DA＞肺动脉。hsPDA2007年McNamara和Sehgal依据临床表现和超声指标，提出了一个更详尽、可行的PDA分级标准，近年来被绝大部分研究所采纳。按该标准，如临床分级C3级以上，超声E3级以上，诊断为hsPDA，具有积极干预的指征。该标准虽相对完善，但评价起来较为复杂。BNP与hsPDA近年来，人们仍在积极探寻更简单可靠的hsPDA诊断方法，其中BNP被认为与hsPDA存在显著相关性，早期BNP水平越高，hsPDA风险越高，具有较高的敏感度和特异度，且在导管关闭后迅速下降，有望成为PDA评价的重要客观指标。BNPBNP-B型脑钠肽，主要来源于心室。它的含量与心室的压力、呼吸困难的程度、激素调节系统的状况相关。心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP的升高，升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比，可敏感和特异性地反映左心室功能的变化。用BNP协助诊断心力衰竭，判断病情的严重程度和预后。BNP脑钠肽（BNP）是一种由32个氨基酸残基构成的多肽类激素，具有多种生物活性，在生理情况下BNP浓度很低。刺激BNP基因表达及分泌增高的因素主要为：1、物理因素——心室机械牵张即心房和心室肌细胞感受压力和容量负荷后分泌；2、化学因素——暴露于肾素系统；3、代谢因素——缺氧、缺血三方面。另外，BNP的表达还依赖于去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、内皮素等神经内分泌途径。BNP的分泌是机体进行自身调节的一种保护性机制，被称为“心脏负荷应急救援激素”。BNP在先心病中的变化由于心脏解剖结构的改变，在长期存在心内分流的情况下往往导致心室容量、压力、负荷过重，进一步引起血流动力学改变，因此其血浆脑钠肽（BNP）水平与肺/体循环血流比及左心室舒张末期容积显著相关；脑钠肽（BNP）可作为慢性充血性心力衰竭的血浆标志物，用于早期诊断、严重程度的判断，有研究认为血浆脑钠肽（BNP）浓度≥100ng/L可作为诊断慢性充血性心力衰竭的标准，＜50ng/L可排除慢性充血性心力衰竭。有学者认为脑钠肽（BNP）对心力衰竭诊断价值高，可比作心力衰竭的“白细胞计数”。脑钠肽（BNP）血浆浓度＞62ng/L为舒张充盈异常的诊断标准。需要干预的早产儿PDABNP、NT-前BNP、cTnT（小样本）BNP：生后天数BNPpg/ml敏感度（%）特异性（%）＜28wk2＞550838625～34wk3＞111010095.3血浆脑钠肽（BNP）浓度≥100ng/L可作为诊断慢性充血性心力衰竭的标准，＜50ng/L可排除慢性充血性心力衰竭。＞62ng/L为舒张充盈异常的诊断标准。需要干预的早产儿PDA-超声左房/主动脉根部直径＞＝1.4（胸骨旁长轴）DA直径＞＝1.4mm/kgBWLV增大降主动脉舒张期血流完全逆向大脑前动脉阻力指数＞＝0.9第2天以后直径DA＞＝肺动脉PDA预防性治疗由于PDA对早产儿有不利的影响，加上极早早产儿和超低出生体重儿中导管自行关闭率较低，重新开放率较高，部分学者主张对其进行PDA预防性治疗，即生后24h内给予布洛芬或吲哚美辛治疗。但因存在纳入人群、干预方法的差异，结论也不一致。PDA的药物治疗1、吲哚美辛非甾体类药物吲哚美辛使用始于20世纪70年代，是非选择性环氧化酶（COX）抑制剂，可同时抑制COX-1和COX-2的活性，静脉制剂是首选，常用剂量每剂0.2mg/kg，间隔12～24h，连用3剂，早期应用可减少IVH几率，但肾脏和胃肠道的不良反应较大。2、布洛芬主要作用于COX-2，首剂10mg/kg，第2、3剂5mg/kg，间隔24h。荟萃分析显示，与吲哚美辛疗效方面无差异，但布洛芬在呼吸支持时间、NEC发生率、尿量减少、血肌酐水平等方面有明显优势。自20世纪90年代，布洛芬有逐渐替代吲哚美辛的趋势。值得关注的是，与吲哚美辛比较，口服布洛芬的导管关闭率和远期神经系统预后无明显差异，甚至关闭率还略高于吲哚美辛，对肾功能影响也更小，不足之处是在有消化道出血、喂养不耐受或NEC时无法使用。3、对乙酰氨基酚近年来，对乙酰氨基酚在PDA中的应用前景逐渐受到关注，口服对乙酰氨基酚（15mg/kg，1次/6h，3d）在导管关闭率及合并症发生率方面与布洛芬相仿，有望成为布洛芬的替代药物。但该药尚未得到FDA批准，其长期安全性尚需更多研究以证实。药物干预的最佳时机一直以来都是争议的焦点，有症状前治疗（早期治疗）和症状后治疗（预期治疗）两种做法。症状后治疗是观察直到患儿出现明显临床体征（如心脏听诊明显杂音、水冲脉和心前区搏动）和（或）临床表现（如呼吸恶化、氧需求增加和呼吸机依赖）时，才开始药物干预。症状后治疗其优点是可减少不必要的药物暴露，缺点是出现明显症状和体征后，PDA对患儿的损伤已然产生，且此时治疗导管关闭率也较低。症状前治疗是指一般在生后3天超声检查后，对较大的导管在出现明显体征和临床症状前即予以治疗，该做法的缺点是暴露于药物的人数增加。两组在主要转归方面：生后28天内用氧天数、病死率、矫正胎龄36周时需氧率、消化道穿孔、需外科干预的NEC、Ⅲ或Ⅳ级IVH、败血症及早产儿视网膜病变（ROP）两组均无明显差异。该研究，为单中心研究且样本量较少。同时除药物暴露率更高外，亦未发现症状前治疗组存在更大危险，也未对远期影响进行追踪，故是否预期治疗是最佳的选择值得商榷，有待更多、更大样本的多中心RCT研究以证实。PDA手术结扎指征1963年DeCanq报道了首例出生体重1