无菌产品生产检查

无菌产品生产检查SpecificAreasofConcernsIanThrussell,MHRA,UKManufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors,Nanjing,November2009Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November20092|内容为接下来的介绍做一个铺垫为什么无菌产品不同于其他产品什么是无菌产品GMP的特殊性?一些关于无菌产品的历史问题对于行业和检查员的挑战是什么?最感兴趣的热点问题是什么?Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November20093|为什么无菌产品不同于其他产品?•无菌产品意味着“完全无菌”•但是即使你检测了每一桶也无法证明真正的无菌•历史告诉我们，当GMP执行不利时，注射没有灭菌的产品时是致命的!Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November20094|为什么无菌产品不同于其他产品?•在成品检验中是无法检测每批的无菌性的。•通过的“无菌测试”不代表该批是无菌的•每批的无菌性可以通过一个完善的“污染控制”的计划和完善的过程来确保。Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November20095|概述1最终灭菌–对罐装后的最终容器进行灭菌–选择最低风险的无菌产品生产方式无菌过程–在罐装前所有的成分，产品和接触的设备都要进行灭菌–产品可能会被加热方式的“污染控制”所破坏Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November20096|可能的污染4种潜在的污染:•活细胞/微生物•无活性/不可见的粒子•化学品•热原(多数通常为内毒素)Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November20097|污染物–概述2微生物温暖,养料&湿度低温,清洁&干燥的环境生存环境无论哪一种环境a.水b.土壤c.皮肤d.胃&肠三类a.细菌(球菌,杆菌,弧菌,螺旋菌)b.霉菌&酵母c.病毒Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November20098|污染物–概述3l无活性的污染物灰尘衣物纤维漆片金属屑橡胶玻璃Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November20099|污染物–概述4Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200910|污染物–概述5l无活性的污染物可转移空气中的微生物，所以需要严格控制和监测GMP中规定了0.5μm和5.0μm粒子的监测要求Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200911|污染物–概述6化学品–以下情况可导致交叉污染:•不恰当的去除或错误使用清洁&消毒剂•和原料的混合热原–如果注射会导致病人发高烧–热原主要涉及内毒素Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200912|生产–概述1厂房和设备的设计是生产中两个重要的因素，在确保优质的污染控制中扮演重要的角色。Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200913|监测–概述1人员是无菌产品最大的污染源:80%的空气污染来自于人员环境微生物监测–沉降法–(连续在空气中暴露，每4小时变化下)–接触盘法–(监测某些区域表面)–空气采样法–(在碟子上将空气取样到的微生物数数来检测污染)Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200914|监测–概述2再怎么监测也不嫌多–改进生产环境和…….实际上，在无菌生产过程中实施监测引入了一种污染风险!–在一个设计良好的无菌过程中，关键区域的污染中有80%是由监测引起的!良好的微生物检测数据并不意味着没有问题！Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200915|人员&无菌生产–Overview1以下健康问题禁止进入无菌区域–大面积开口的损伤或烧伤–（伤风发热时的）唇疱疹–严重的头皮屑–皮炎,湿疹–晒伤(起皮)–痤疮–真菌/细菌感染–咳嗽–流鼻涕或者打喷嚏–结膜炎Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200916|人员&无菌生产–概述1动作-“在无菌区域特殊的工作方式”着装−正确的衣服尺寸–不能混淆衣服类别(一次性&非一次性)–穿戴未损坏的衣服–不能戴珠宝(包括结婚戒指)–不能化妆–不涂指甲油(包括假指甲)–不戴手表Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200917|人员&无菌生产–概述32.手套–用70%异丙醇有规律的喷洗手–在碰到任何物体前和后都需要喷洗–在继续进行操作前使双手干燥(约10秒)–在进行手指微生物监测前不要对手套进行消毒–损坏的手套必须在无菌区域外立即替换3.眼睛保护–在无菌区域几乎所有时间都需要配戴护目镜，不能戴在头部，配戴时不能有角度。–在更衣室用异丙醇擦拭来对护目镜进行除雾–允许在护目镜下配戴近视/远视镜Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200918|人员&无菌生产–概述44.姿势–不能靠在表面上–不要挤压工作服–使身体远离产品–身体站直以最小化破坏气流–保持手臂在腰线或以上5.动作–深思熟虑的的,缓慢的，平滑的–不能奔跑–避免不必要的动作–当不参与工艺操作时，操作者应站或坐Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200919|人员&无菌生产–概述96.讲话–无不必要的谈话–不能大声呼喊除非确实需要–不能通过洞口，进出口或气闸进行交流–如果打喷嚏远离产品7.行为–不能触摸地板。当有物品跌落，如果不会产生风险的话可以在日清洁结束时去除。–关键区域设备在离开该区域后，在重新进入生产状态时需要再灭菌或再清洁，如有需要。–如有需要使用灭菌的工具。Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200920|清洁&消毒–概述所有产品接触部分必须清洁，干燥然后消毒或灭菌CIP&SIP(在线清洁&在线灭菌)状态标识避免已清洁和未清洁物品的潜在混淆所有的员工都必须时刻按照SOP定义的程序进行操作Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200921|制备&处理–概论1灭菌的物品应经双门高压灭菌器进入无菌区验证的时间间隔–洗涤–干燥–灭菌–溶液制备–最终无菌灭菌的培养基（蒸汽）质量好与否，是否能达到设备所需要的所有部分？或不能？…Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200922|英国，埃文斯医疗公司1971.04.06星期二,输液厂生产5%葡萄糖溶液批号D1192因此静脉注射液要求无菌最终无菌，115°C，30分钟德文波特事故Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200923|免责申明在那时，埃文斯医疗公司是葛兰素的子公司，是英国生产普通药品的最大生产商之一。与埃文斯医疗公司有贸易的其他公司，即使是附属公司，也决不与现有的埃文斯医疗公司在操作和管理上相关联。Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200924|1971.04.06批号D1192/C生产1971.05批号D1192/C发货1972.02.29:在德文波特医院2名患者死亡1972.03.01:另有2名患者在德文波特死亡1972.03.02:另有1名患者在德文波特死亡1972.03.06:启动调查1972.06.12:公布最终调查报告德文波特事故Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200925|5%葡萄糖的灭菌过程蒸汽1.7BarT排水口P1.7Bar115°C，1.7Bar，30分钟T刻度盘图115°C115°CManufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200926|D1192/C批的灭菌蒸汽1.7BarT排水P1.7Bar47°C115°C图47°CT刻度盘115°CManufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200927|委员会的报告中指定调查周围环境，包括生产，导致在普利茅斯大众医院德文波特部分使用了污染的注射液。PresentedtoParliamentbytheSecretaryofStateforSocialServicesbyCommandofHerMajestyJuly1972主席C.M.CLOTHIER,ESQ.,Q.C.,B.C.L.,M.A.Oxon.Manufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectorsNanjing,November200928|1.委员会总结出，在埃文斯医药机构所引起的这起灾难，基本原因是人为失误，源于简单的疏忽和糟