TSH参考范围的确定及其临床意义

TSH参考范围的确定及其临床意义TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制定调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用内容TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制定调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用内容人类TSH为一种糖蛋白，含210个氨基酸，由α和β两个亚单位组成；糖类约占整个分子的15％α亚单位：92个氨基酸，与LH和HCG的α亚单位相同。α亚单位的基因位于第6号染色体β亚单位：118个氨基酸，提供了TSH的特异性。与α亚单位以非共价键连接才具有生物活性。β亚单位的基因位于第1号染色体TSH的结构不同种属动物α亚单位的基因结构相同不同种属动物β亚单位的基因结构不同•人类和大鼠的基因有3个外显子•小鼠则附加1个5’不能翻译的外显子糖基化是TSH具有生物活性所必须的TRH刺激TSH产生，T3抑制TSH的产生。T3是通过与TSH细胞核的T3受体结合，发挥抑制作用。T4在下丘脑和垂体需要转换为T3后再发挥抑制作用。TSH的结构•腺垂体分泌TSH•一方面受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)的促进性影响，•另方面又受到T3、T4反馈性的抑制性影响，二者互相拮抗，它们组成下丘脑-腺垂体-甲状腺轴TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制定调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用内容第一代：放射免疫分析方法(Radioimmunoassay,RIA)同位素标记抗原未标记抗原TSH特异性抗体（待测抗原TSH）竞争结合（定量的）1965年，RobertUtiger创立第二代：免疫放射分析方法(Immuno-metricassay,IMA，免疫分析方法）标记物为同位素，所以称为IRMA固相吸附抗体待测抗原(TSH)同位素标记抗体双位点夹心80年代创立，也称为夹心法、非竞争法、双抗体标记法，抗体为单克隆抗体第三代免疫分析方法化学发光免疫分析技术(Immuno-metricassay,IMA)非同位素标记（ICMA,IEMA,IFMA,IBMA)固相吸附抗体待测抗原(TSH)化学发光物质标记抗体双位点夹心非同位素标记使敏感性升高化学发光免疫分析分类•化学发光免疫分析分类：直接标记发光物质的免疫分析酶催化化学发光免疫分析电化学发光免疫分析(ECLIA)•IMMULITE全自动CLIA系统:可检测项目有心脏病、甲状腺功能、性腺激素、传染病、药物、血清学、血液病、成瘾药物、糖尿病、过敏检测和肿瘤标志物•国内的化学发光免疫分析检测系统虽然价格较国外产品便宜很多，但其检测的灵敏度和可靠性，还有待进一提高。TSH测定方法的更新换代分代代表方法功能灵敏度特点第一代放射免疫分析（RIA）1～2mIU/L60-70年代使用，正常范围0-10mIU/L。无法诊断甲亢第二代免疫放射分析（IRMA）0.1～0.2mIU/L80-90年代使用，敏感性提高10倍，可以诊断甲亢第三代免疫化学发光（ICMA）0.01～0.02mIU/L90年代末开始普及，敏感性再提高10倍。可以诊断亚临床甲亢第四代：时间分辨免疫荧光法（TRIFA)，灵敏度0.001Miu/L.TSH测定方法各代对比TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制定调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用内容LucaP,etal.JCEM,1995TSH每日分泌节律ClinEndocrinol(Oxf).1997May;46(5):587-98.TSH季节分泌节律春夏秋冬全体1.48(1.21)1.77(1.21)1.85(1.02)1.76(0.88)女性1.72(0.74)2.11(1.37)2.19(1.07)2.15(0.71)男性1.27(0.62)1.36(0.83)1.49(0.84)1.38(0.87)性别和年龄对TSH的影响JCEM,2002.87(2)489-499有危险因素的女性有危险因素的男性”在正常值范围的女性在正常值范围的男性“排除了甲状腺结节和服用甲状腺药物的人群”年龄分组种族对TSH的影响NHANES-III数据分析表明：TSH的均数高加索人1.40mIU/L非裔美国人1.18mIU/LJClinEndocrinolMetab87:489.分组全部人群正常人群nTSH(mIU/L)nTSH(mIU/L)人群整体37611.2822371.44按性别分组男性9341.166301.32女性28271.3216071.47按年龄分组12-193131.73a2501.71a20-296741.164811.2830-3912001.267311.4440-498991.304671.4450-594261.302081.38≥602491.121001.40中国医科大学IITD项目组TSH参考范围研究GuanH,etal.ClinEndocrinol,2008.中国医科大学TSH参考范围研究n=5348,M:F=1:1.64按年龄、性别分层后TSH水平折线图*00.511.522.512-19岁20-29岁30-39岁40-49岁50-59岁60-69岁70-79岁80-85岁男女妊娠期血清TSH、TT4和FT4的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围妊娠对TSH的影响MandelSJ,Thyroid.2005,15:44-53.和非孕妇比较的%变化IE2hCG孕周在不同孕周甲状腺功能检测的改变(没有碘缺乏和自身免疫性甲状腺疾病)TBGTT4TSHTg&TVFT4第1个3个月第2个3个月第3个3个月妊娠早期TSH下降P1根据妊娠特异性的参考值；P2根据非妊娠特异性的参考值不同TSH参考值对妊娠期亚临床甲减诊断的影响妊娠16周以前亚临床甲减的漏诊率降低甲减漏诊率陈彦彦等，中华内分泌代谢杂志，2008.孕周甲减发生的比率碘摄入量对TSH的影响GuanH,etal.ClinEndocrinol,2008.分组全部人群正常人群nTSH(mIU/L)nTSH(mIU/L)人群整体37611.2822371.44根据碘营养环境不同分组碘缺乏（83μg/L）11030.996361.15碘超足量（375μg/L）15841.178581.28碘过量（614μg/L）10741.907431.93病理因素对TSH的影响甲状腺疾病家族史药物性（类固醇、多巴胺、碘、胺碘酮等）自身免疫性甲状腺疾病（显性和隐性）亚急性甲状腺炎恢复期其他甲状腺疾病（如甲状腺肿等）非甲状腺的疾病（其他自身免疫性疾病、严重疾患等）•异质性的抗体存在•生物源性TSH分泌、TSH抵抗综合征•甲状腺素抵抗•产生TSH的垂体瘤甲状腺疾病家族史、甲状腺肿和用药对TSH的影响红线间为由120名正常人得到的TSH参考范围ClinChemLabMed2004;42(7):824.有甲状腺疾病家族史有甲状腺肿用药有甲状腺疾病家族史+至少1个抗体阳性至少1个甲状腺自身抗体阳性有甲状腺疾病家族史TgAb+TRAb+TPOAb+TPOAb+TgAb+TRAb+TPOAb+TgAb+伴随一个抗体阳性的TSH检测伴随二或三个抗体阳性的TSH检测甲状腺自身抗体对TSH的影响红线间为由120名正常人得到的TSH参考范围ClinChemLabMed2004;42(7):824.NRG-1：所有人群中除外有甲状腺疾病病史者NRG-2：NRG1组人群中除外抗体阳性者NRG-3：NRG2组人群中除外超声异常者Hanford研究JClinEndocrinolMetab.2008,93:1224甲状腺病史、抗体和超声异常对TSH的影响影响TSH水平的因素—小结因素评价生理节律季节变化检测方法性别年龄妊娠种族碘摄入量甲状腺疾病家族史用药(雌激素和甲状腺用药外)甲状腺抗体甲状腺超声异常有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，具统计学差异有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，具统计学差异有影响，但意义不大有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异无明显影响有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制定调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用内容TSH参考值范围应该选择至少120名经严格筛选的甲状腺功能正常的志愿者，测得的TSH经对数转换后计算的95％可信区间正常志愿者必须符合：-无可检出的甲状腺自身抗体，TPOAb或TgAb-无甲状腺功能异常病史和家族史-无可见的或可触及的甲状腺肿-无甲状腺用药史（除外雌激素）美国国家临床生化协会(NACB)指南•TSH水平的性别、年龄和种族相关性差异，但在临床实践中并不需要将参考值范围根据这些因素进行校正•血浆TSH水平呈现昼夜变异，峰值出现在夜间，而大约为峰值50％的谷值则出现在10:00-16:00之间，这种生物学上的变异并不影响对检测结果的诊断判读，因为临床上大多数门诊患者的TSH检测均在08:00-18:00之间进行，并且用于建立TSH参考值范围的样本也在这段时间收集•各实验室应当建立自己的参考值范围美国国家临床生化协会指南NACB（临床生化协会）标准对TSH水平影响因素的控制因素评价NACB生理节律季节变化性别年龄种族用药甲状腺疾病家族史甲状腺抗体检测方法妊娠碘摄入量甲状腺超声异常有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，但意义不大有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异有影响，具统计学差异忽略其影响忽略其影响忽略其影响忽略其影响忽略其影响忽略其影响纳入考虑纳入考虑纳入考虑没有考虑没有考虑没有考虑几项根据NACB标准制定TSH参考范围的研究地区正常人群选择标准TSH检测方法Age样本量正常范围澳大利亚NACBICMA18-88.520260.4-4.0德国NACB+超声正常ICMA≥184530.40-3.77德国NACB+超声正常ICMA20-7914880.25-2.12欧洲NACBICMA18-657100.35-3.48丹麦NACBIFCA17-669870.58-4.1中国NACB+超声正常ICMA14-8822370.3-4.8TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制定调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用内容人群中TSH水平为非正态分布，高值方向的“长尾”可能是隐匿的甲状腺疾病患者所致“参考范围”内的TSH与甲状腺疾病进展存在相关关系“参考范围”内的TSH与心血管疾病发生的危险因素存在相关关系缩窄TSH参考范围的理由Hanford甲状腺疾病研究队列显示，即使在没有证据显示甲状腺疾病、没有甲状腺疾病的家族史、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺药物治疗史，并且甲状腺超声正常的人群中，TSH分布的“长尾”仍然存在，对数转换后呈正态分布JClinEndocrinolMetab.2008,93:1224TSH分布呈现长尾现象Hanford甲状腺疾病研究队列中，人群TSH水平分布及对应TSH分组中的TPOAb阳性率，提示TSH分布“长尾”与TPOAb阳性率增加相关Hamilton，JClinEndocrinolMetab.2008,93:1224TSH长尾现象与TPOAb的阳性率增加相关对象：1700名TSH在参考范围、甲功正常的个体TSH2mIU/L进展为显性甲减的发生率每年2%，如果基础甲状腺抗体阳性，其发生率每年4%初访时TSH升高或者甲状腺抗体阳性，甲减的发生率增加8倍；如果两者都存在，甲减的发生率高达40倍英国Whickham20年随访研究ClinEndocrinol(Oxf)43:55–68对象：2727名TSH在参考范围(0.3-4.8mIU/L)内的个体结论：TSH1.0-