除非对两药进行严谨的随机双盲对照试验的比较

急性冠状动脉综合征的抗凝治疗北京大学人民医院心内科许俊堂胡大一凝血与抗凝血栓形成的条件•血管壁或者内皮细胞损伤–激活内源或者外源凝血系统•血液流变学因素–血液淤积、流速变慢•血液成分的变化–高凝状态血栓形成血栓溶解凝血抗凝纤溶抗纤溶体内促栓、抗栓平衡DiagramofthrombinmoleculeRoleofthrombininhaemostasisCoagulationsystem–Cleavefibrinogentoformfibrinmonomer–ActivatefactorXIII(leadingtocross-linkedfibrinformation)–ActivatefactorVandfactorVIII(positivefeedbackloop)RoleofthrombininhaemostasisPlatelet–DirectactivationleadingtoexpressionofsurfaceGPⅡb/Ⅲareceptor–Induceplateletaggregation–StimulatereleaseofthromboxaneA2andADPRoleofthrombininhaemostasisVascularwall–Induceleukocytechemotaxix–Smoothmusclecellmitogenesis–Releaseofgrowthfactors,cytokinesandvasoactiveagents,especiallyPDGF、b-FGFandc-fos急性冠状动脉综合征的分型及其危险分层急性冠状动脉综合征旧分型急性冠状动脉综合征包括：–不稳定性心绞痛（UAP）–非Q波心肌梗死（NQMI）–Q波心肌梗死（QwMI）猝死应是ACS的临床表现之一SpectrumofAcuteCoronarySyndromesStableAnginaUnstableAnginaNon-QwaveMIQwaveMISTElevationMINonSTElevationACSECG-STCK-MBTroponinCRPECG-STCannonCP.1999急性冠脉综合症的病理生理学Fusteretal.NEnglJMed.1992;326:310-318.Daviesetal.Circulation.1990;82(SupplII):II-38,II-46.不稳定血栓(UA/NQMI)脂肪池巨噬细胞内在的压力，张力外部的剪切力裂缝大裂缝小裂缝闭合血栓(QwMI)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓不稳定性心绞痛的预后六、七十年代自然病史观察显示，不稳定性心绞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死）发生率在3个月为10%，24个月达到17%。在近期的抗凝和抗血小板药物研究中，随访1个月，不稳定性心绞痛的死亡或者非致命性心肌梗死发生率为8%~16%。EuropeanHeartJ,2000,21:1406-1432肌钙蛋白(cTnT和cTnI)的预后意义敏感和特异的心肌坏死标志物一个判断ACS后临床预后的有用工具–30~40%的UAP病人肌钙蛋白增高，这些病人将来心脏事件的危险性增加5~10倍确定治疗方案（decisionmaking）–积极抗栓治疗（低分子肝素、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）的获益也最大TroponinTIdentifiesPatientswithUnstableCoronaryArteryDiseaseWhoBenefitfromLong-TermAntithromboticProtectionLindahl.JACC1997;29:43-820100071421283542Days%deathormyocardialinfarctionP0.01LMWHPlacebocTnT+cTnT-严重程度A：发生于有加重心肌缺血的心外因素存在的情况下(继发性不稳定性心绞痛)B：发生在无心外因素参与的情况下(原发性不稳定性心绞痛)C：发生于急性心肌梗死后两周内(梗死后不稳定性心绞痛)Ⅰ.新发生的严重心绞痛或恶化的心绞痛；无休息胸痛IAIBICⅡ.近一个月的休息性胸痛，但先前的48小时内除外(休息性心绞痛，亚急性)IIAIIBIICⅢ.48小时内有休息性胸痛(休息性心绞痛，急性)IIIAIIIB-T阴性IIIB-T阳性IIIC不稳定性心绞痛Braunwald分级（circulation,2000,102:118-122）不稳定性心绞痛肌钙蛋白与死亡或者心肌梗死的危险性危险性，%BraunwaldIIIB级24h,%30d,%6mo,%T阳性515-2025T阴性125急性冠状动脉综合征的新分型1．ST段抬高的急性冠状动脉综合征–ST断抬高的急性心肌梗死(STEMI)–变异性心绞痛？2．ST段不抬高的急性冠状动脉综合征–ST断不抬高的心肌梗死(NSTEMI)---cTn–不稳定性心绞痛(UA)胸部不适、胸痛病史、体检和系列心电图持续ST段抬高急性冠状动脉综合征（ACS）ST段不抬高TnT(TnI)升高TnT(TnI)不升高STEMINSTEMIUAPUA的高危病人心绞痛的类型和发作方式–休息性胸痛，尤其既往48小时内有发作者胸痛持续时间–持续胸痛20分钟发作时硝酸甘油缓解情况–含硝酸甘油后短期胸痛不缓解发作时的心电图–发作时动态性的ST段压低1mmUA的高危病人心脏射血分数40%既往患心肌梗死，但心绞痛是由非梗死相关血管所致心绞痛发作时并发心功能不全(新出现的S3、肺部罗音)、二尖瓣返流（新出现的收缩期杂音）或血压下降心脏TnT(TnI)升高UA的高危病人其它影响危险分层的因素还有：–高龄(75岁)–糖尿病–CRP等炎性标志物–冠状动脉造影发现是三支病变或者左主干病变UA的低危病人没有休息胸痛或者夜间胸痛发作时心电图正常或者没有变化心脏肌钙蛋白不升高ACS的治疗决策ST段抬高的急性冠状动脉综合征–开通已经闭塞的冠状动脉–避免形成Q波–溶栓或者直接PTCAST段不抬高的急性冠状动脉综合征–避免冠状动脉闭塞–避免形成ST段抬高的心肌梗死–不能溶栓–抗栓+抗缺血+PCIST段不抬高ACS的治疗决策ST段不抬高急性冠状动脉综合征的介入干预–高危病人GPII/IIIa基础上的早期干预•入院24小时以内（TACTICS-TIMI18）–药物治疗稳定后较早期干预（FRISC-II）•入院后1周内–保守药物治疗+紧急干预•充分的抗缺血和抗栓治疗治疗无效的病人急性冠状动脉综合征ST段抬高的心肌梗死（STEMI）闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主血管性闭塞，血流持续中断尽早、完全、持续开通梗死相关动脉溶栓、直接PTCA“亡羊补牢”，有一定的不可挽救性ST段不抬高的心肌梗死，不稳定性心绞痛非闭塞性血栓，血小板成分为主血流减少，或者间歇中断；栓塞稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态抗栓、抗缺血可“防患未然”，具有可挽救性ST抬高的ACSST不抬高的ACS低分子肝素的基础Mw(Da)分级分离方法Enoxaparin-钠3500-5500-抽取裂解-碱Nadroparin-钙3600-5000脱氨基裂解–亚硝酸Reviparin-钠4500-5000脱氨基裂解–亚硝酸Dalteparin-钠5600-6400脱氨基裂解–亚硝酸Tinzaparin-钠5600-7500-抽取裂解-肝素酶Certoparin-钠6000-6700脱氨基裂解–硝酸异戊酯UFH5000-30,000从猪或者牛组织中抽取LMWH的分子量和分级分离方法LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16分级分离方法和确切的制造过程导致不同的分子量分布UFH,未分解肝素作用机制示意图作用机理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)药代动力学静脉和皮下注射LMWH抗Xa活性的变化皮下注射LMWHs3~4小时达到最大抗Xa作用，持续18小时。药代动力学皮下注射后生物利用度24%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物利用度UHLMWH99%低分子肝素的优点蛋白结合、灭活减少–生物利用度提高–半衰期延长–抗凝活性具有可预测性–皮下用药效果好–对血小板的影响减小抗因子IIa活性减低，抗Xa活性增强–不易受血小板第4因子灭活–常规应用无须实验室监测肝素停用后的反弹现象阿司匹林+肝素肝素阿司匹林安慰剂03691215183090随访天数1.00.90.80.70.60.0未发生事件的概率P.ThrouxetalNEnglJMed1992;327:141-5肝素治疗停止肝素联用阿司匹林更为有效Therouxetal19880.010.10.110RiscGroup1980Cohenetal1990Cohenetal1994Holdrightetal1994Gurfinkeletal1995相关危险度汇总(95%CI:0.44-1.02)肝素联用阿司匹林更有利阿司匹林更有利相关危险度OlerA,etal,JAMA1996;276/10:811-815N=243N=399N=69N=214N=285N=143低分子肝素随机对照试验的小结1．低分子肝素与安慰剂的比较FRISC和FRISCII两试验设计比较低分子肝素安慰剂急性冠状动脉疾病阿司匹林＋低分子肝素可明显减少主要心脏事件的发生2．低分子肝素与普通肝素的比较均显示皮下enoxaparin与静脉普通肝素比较，可明显减少主要心脏事件的发生FRIC和FRAXIS两试验是中性结果皮下应用的低分子肝素与APTT监测的静脉肝素比较，在效果和安全性方面至少相当或好于普通肝素ESSENCE、TIMI-11B、FRIC、FRAXIS试验比较低分子肝素普通肝素3．价效比值和社会效益考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测、可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应、并有可能减少心脏事件的发生，因此低分子肝素并不一定增加病人的费用负担。3．价效比值和社会效益ESSENCE试验还显示，应用低分子肝素的治疗费用低于应用普通肝素。无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或者社区，也能使有适应症的病人接受充分的抗凝治疗，社会效益增大。4．延长用药时间无益FRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显示，与静脉普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新的获益，反可增加大出血的发生率。FRISC和FRISCII试验显示，与安慰剂比较，延长应用低分子肝素超过4~6周是不合理的，不能带来额外的获益。5．高风险高获益几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大。高危因素包括：–非Q波心肌梗死–血清TnT或心肌酶增高–入选的24小时以内有自发性心绞痛–心电图ST段明显压低和心脏功能差的病人吸烟、女性和体重指数大的病人效果欠佳。6．早期干预好于保守治疗FRISCII试验显示，在低分子肝素基础上早期积极冠状动脉干预，可明显减少6个月到1年死亡或心肌梗死的发生，减少因心绞痛再次住院和以后再行冠状动脉干预的几率。冠状动脉成功干预后无须再使用低分子肝素。7．荟萃分析短期LMWH与普通肝素（n=12171）–OR0.85(95%CI0.70-1.04)–死亡、心肌梗死下降15%长期LMWH与普通肝素（n=10000）–OR1.04(95%CI0.79-1.37)–死亡、心肌梗死无明显差别对不同试验结果的分析和思考1．每一种低分子肝素是不同的不同制剂的分子量和分子量范围不同，相应的抗因子Xa/IIa活性比值是不一样的，因此，效果和安全性可能存在一定程度的差别，彼此的试验结果不能够相互替代是可以理解的。没有任何研究令人信服地探讨或证实以上差别，怎样和在多大程度上影响临床