胃癌化疗的优化和个体化选择

胃癌化疗的优化和个体化选择福建医科大学附属协和医院林小燕胃癌：流行病学在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位列癌症死亡第四位我国发病率、死亡率居首位发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低胃食管结合部腺癌(贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势胃癌患者预后—5年生存率AJCC分期美国日本中国ⅠAⅠB78％95％86％93.7％80.2％58％ⅡⅢA34％20％71％59％65.7％44.8％ⅢB8％35％23.1％Ⅳ7％17％10.8％总计28％61.4％40％Cancer2000,88:921-32检测15个淋巴结进展期胃癌需全身治疗21世纪临床医学界公认的趋势循证医学诊疗规范化诊疗个体化胃癌化疗的目标新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率辅助化疗降低复发率，提高生存率晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量胃癌化疗面临的困惑如何来评价目标的实现？如何来平衡化疗的“利”和“弊”？–疗效vs毒性如何来制定化疗方案？–药物的选择–单药vs联合（两药或三药）-疗程是否有生物标志物可以预测疗效？新辅助化疗/围手术期化疗局部进展期胃癌治疗新模式!新辅助化疗的适应征新辅助化疗的目标：–实现肿瘤降期；提高手术切除率–减少术后复发转移–延长患者生存期–尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）新辅助化疗药物及方案的选择来源于晚期胃癌化疗：非单药！高效、低毒：降期、安全手术根治性切除率高循证医学证据个体化MagicStudy:围手术期ECF化疗RANDOMIZEECFX3N=250N=253可切除的远端食道和胃腺癌ECFX3手术手术入组时间:1994·7-2002·4CunninghametalNEJM2006MAGIC:术前ECF化疗是否提高切除率?70%(166/240)16624014天单纯手术N=2530.03P66%166/2530.6468%R0切除率-ITT169/250R0切除-ITT79%(169/219)R0切除率169R0切除219接受手术患者99天中位术前治疗时间术前ECFN=250MAGIC:无进展生存时间*Logrankp-value=0.0001HazardRatio=0.66(95%CI0.53-0.81)PatientsatriskCSCS25015999684632232531245742281580.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072163250190253EventsTotalCSCS*包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡MAGIC:总体生存期PatientsatriskLogrankp-value=0.009HazardRatio=0.75(95%CI0.60-0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomisation0122436486072149250170253EventsTotalCSCS可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗:•明显提高无进展生存时间•明显延长总体生存期MAGIC:结论CunninghametalNEJM2006可切除胃癌围手术期化疗patientdata-basedmetaanalysis:CT+SvsS从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年CT+SvsSHR0.87P=0.003转化为5年绝对生存率提高4%R0切除率67%vs62%P=0.03P.G.Thirionetal,ASCO2007abstr4512新辅助化疗评价及手术时机首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.新辅助化疗推荐方案及疗程应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：–ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）–氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等术前化疗周期数为2-3周期（2B）新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行术后辅助化疗辅助化疗循证医学胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定病例:23trials，4919pts方法:术后辅助化疗组:2441术后观察组(单纯手术):2478分析结果:3年总生存率:化疗组60.6%,单纯手术组53.4%(RR:0.85,95%CI:0.80–0.90)DFS:化疗组更优(RR:0.88,95%CI:0.77–0.99)复发率:化疗组复发率更低(RR:0.78,95%CI:0.71-0.86)3~4级毒副反应(骨髓抑制、胃肠道反应):化疗组更多其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58%结论:胃癌根治术后进行辅助化疗能提高生存率和无病生存期，减少复发率08年最新辅助化疗Meta分析EuropeanJournalofSurgicalOncology(EJSO)2008.02.--EuropeanJournalOfSurgicalOncology200802002S-1在Ⅱ/Ⅲ期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC）随机化S-180mg/m2qdx4weeksfollowedby2weekrestx1yearobservation1,059名II/III期患者胃癌术后Sakuvamotoetal,NEJM2007S-1在胃癌的辅助治疗3-yearRelapse-freeSurvival3-yearOverallSurvivalS-172%80%观察组60%70%P-value0.0010.003HazardRatio(95%CI)0.62(0.50-0.77)0.68(0.52-0.87)Sakuvamotoetal,NEJM2007入选标准:ResectedStageIB-IVM0GastricorgastroesophagealadenocarcinomaMacdonaldJSetal,ASCOGICancersSymposium2004,Abstract6.术后辅助放化疗INT-0116研究设计5FU/LV5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2281例OBSERVATION275例大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌;69%为T3~4期;85%有淋巴结转移；D0和D1占90%随机总生存率：INT0116MacdonaldNEJM345:725-730;2001化放疗仅手术(P0.001)41%50%无复发生存率：INT0116MacdonaldNEJM345:725-730;200148%31%(P0.001)INT0116复发情况观察组治疗组局部51（19%）21（7%）区域126（46%）76（27%）远处32（12%）36（13%）复发部位INT0116与ACTS-GC试验结果对比试验随机分组病例数3年OS%3年RFS%局部复发率%远处转移率%INT0116放化疗组2815048713手术组27141311912ACTS-GC化疗组53980.172.21.310.2手术组53070.159.62.811.3韩国III期试验(ARTIST):可切除胃癌术后辅助XP与XP+放疗的III期试验:安全性分析Lee,etal.ASCOGI2009XP:希罗达2000mg/m2/dayd1-14顺铂60mg/m2d1q3w最多6疗程D2根治胃癌•主要终点:3年无病生存率•次要终点:总生存,毒性,生物标记分析•458例患者随机化随机化XP:2疗程希罗达1625mg/m2/day+放疗45Gy5周XP:2疗程韩国III期试验(ARTIST):3/4度血液学不良事件Lee,etal.ASCOGI2009不良事件XP(n=228)XP+放疗(n=230)贫血,%0.40.2中性粒细胞减少,%2.01.1中性粒细胞减少性发热,%0.40.3血小板减少,%0.30.2韩国III期试验(ARTIST):3/4度临床不良事件Lee,etal.ASCOGI2009不良事件XP(n=228)XP+放疗(n=230)恶心,%2.52.5腹泻,%0.50.2便秘,%0.30.2胃炎,%0.30.4手足综合症(2/3度),%4.53.1韩国III期试验(ARTIST):结论胃癌术后XP化疗可以耐受；在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性；大部分患者完成了计划的术后治疗；无病生存结果将在2011年公布；Lee,etal.ASCOGI2009术后辅助化疗目前术后辅助化疗尚未达成共识适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）国内推荐方案：–ECF（ECX/EOX/EOF？)–氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1–氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?）–卡培他滨、S1单药术后辅助化疗基本原则术后辅助化疗开始时间：–术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周–如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。–如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。胃癌术后辅助化疗的疗程尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验•以6月为合适?•最长不超过12月？术后放化疗术后放化疗目的：减少局部复发D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨晚期胃癌的姑息化疗晚期胃癌的姑息化疗治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OS适应证：可能从全身化疗中受益者基本条件：•KPS评分≥60•预期寿命≥2个月•重要脏器功能、血液生化学检查基本正常禁忌证：•伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者；•伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等；•生化、血液学检查存在禁忌症者进展期胃癌三联方案总生存研究治疗方案n中位(months)1year(%)pWilsetal.JCO1991FAM1037.3220.004FAMTX10510.541Vanhoeferetal.JCO2000FAMTX96NR280.73(FAMTXvsELF)ELF906.725FUP917.2270.77(FAMTXvsFUP)Webbetal.JCO1997FAMTX1306.1220.0005Watersetal.BJC1999ECF1268.737Rossetal.JCO2002MCF2858.732.70.315ECF2899.440.2之前，ECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案REAL-2:试验设计未经治疗的,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU(EOF)E