2011甲亢和其他原因引起的甲状腺毒症诊治指南

1甲亢和其他原因引起的甲状腺毒症诊治指南美国甲状腺协会（ATA）与美国临床内分泌医师协会（AACE）THYROID.2011,21(6),1-54摘要：目的：甲状腺功能亢进症具有多种病因、临床表现和治疗方法。合适的治疗依靠正确的诊断，并受到联合用药情况和患者选择偏好的影响。美国甲状腺协会（ATA）与美国临床内分泌医师协会（AACE）联合起来组成专责小组，为全科医生、亚学科内科医生和其他为甲亢患者提供医疗服务的人员提供一份基于循证医学的临床指南。方法：专责小组的专家在PubMed上系统搜索了相关的文献。本文基于循证医学的方法，融合专家组经验和专家推荐。推荐和证据的强度按照GRADE工作组的准则分类。结果：临床部分包括：甲状腺功能亢进症的初始评价和管理，Grave’s病的放射碘、抗甲状腺药物或外科手术的治疗，毒性多结节性甲状腺肿和毒性腺瘤的放射碘及外科治疗，儿童、青少年、妊娠Grave’s病的管理，亚临床型甲状腺功能亢进症，Grave’s眼病，甲状腺功能亢进症各种混杂病因的管理。结论：本文总结了100个循证医学推荐，致力于为甲状腺功能亢进症患者提供处理方案，分享了专责小组最新、合理及最佳的临床实践。介绍：甲亢具有多种病因、临床表现和治疗方法。合适的治疗依靠正确的诊断，并受到联合用药情况和患者选择偏好的影响。在美国，甲状腺功能亢进症的患病率约为1.2%(0.5%显性和0.7%亚临床型)。最常见的包括Grave’s病（GD），毒性多结节性甲状腺肿（TMNG）和毒性腺瘤（TA）（1）。甲亢方面研究的发展突飞猛进，在内分泌、儿科、核医学、外科等亚学科中发表了大量的文献，使得临床医生难以跟上其快速的步伐。先前ATA和AACE两大协会联合发表了对甲状腺功能亢进症的诊断和管理的指南，此时甲状腺功能亢进症治疗的循证医学指南（1,2）制定成为了首要任务。这些指南的对象为全科医生、亚学科内科医生和其他为甲状腺功能亢进症患者提供医疗服务的人员。本文强调我们认为是最新、合理和最佳的治疗。这些指南并不旨在替代临床判断、个人决定或患者及家属的意愿。反而，每项建议必须在强调这些因素的基调上去评估，以为患者提供最佳的处理。在某种情况下，在有专家的医疗中心中进行治疗的必要性是显而易见的，或者最好把患者转送到此类中心。方法：ATA和AACE的执行委员会签署了关于2个工作组的工作关系的协议，协议内容围绕了甲亢患者的治疗管理的指南的制定和分发，并选举出一名主席去领导此专责小组，该主席（R.S.B.）通过咨询ATA和AACE理事会选出其他11名成员。专责小组成员的选择基于临床专业、学术成就，囊括了来自于北美和欧洲的成人及儿科内分泌、核医学和外科的代表。另外，小组还招募了一名循证医学的专家(V.M.M.)作为顾问。成员们会在初次会晤和定期商议中声明是否存在任何可能利益冲突。本指南经费来源于ATA的普通资金，其中不存在任何商业赞助。为了制定专业和使用的指南，专责小组首先列出来甲状腺功能亢进症的最常见病因，在管理某些类型甲亢或特定的临床情况下会遇到的常见问题也被列入其中。小组安排了2名成员区复习每个专题相关的文献，这些文献是通过系统搜索PubMed所能够获得的截止至2010年6月的初始文献和综述及相应的补充初步材料，通过文献和专家意见制定合适建议。每个亚组制定初步资料及系列建议，然后交由专责小组严格详尽地评估。成员们通过讨论甚至投票以达成对建议的共识。当两个建议不一致时会明确标识。专责小组的磋商通过长时间的委员会议、多方电话会议、电子信息交流等方式完成。这些指南结合了最好的科学证据及临床医生的经验，实用性强。推荐和证据的强度（4）按照GRADE工作组（3）的准则分类，与早前ATA和AACE的临床指南里选用的等级系统并不一致，此方法适应于最近更新的AACE的临床实践指南的标准化草案（5）。此方法通过AACE最新更新临床实践指南验证。获益与风险间的平衡、证据的质量、基线风险的适用性和确定性都是评价建议强度的标准（6）。把研究设计、研究质量、结果的一致性、研究的直接性作为证据质量分级的依据。建议的强度以数字1或2表示。1级表示强烈建议（支持或反对），表示绝大部分患者通常情况下获益明显超过风险或负担（反之亦然）。相反地，2级表示强度较弱的推荐或建议，不一定适用于所2有患者，应结合前后情况和患者观念及偏爱。在一个强度较弱的建议的情况下，风险、获益或负担的关系较为平衡或不确定，陈述时通常使用的句式为“我们提议”或“需考虑”。证据的质量通过研究间的一致性、研究设计、局限性、证据的直接性来评价，以加号来表述，如“+”表示低质量证据，“++”表示中质量证据，“+++”表示高质量证据。表1描述分级的标准每个建议通过证据来描述，某种情况下会有特定的段落包含技术性的建议，如药物剂量及监测。表2显示的是专责小组推荐的组织页码和位置键可用于定位特定的专题和建议。特定的建议在正文中方框内显示。位置键可以复制至搜索功能内寻找指定段落。表3正文中所用缩写的指引最终版本于2010年8月3日通过ATA和AACE的验证。分别通过以下认可（按字母顺序排列）结果：背景甲状腺毒症指的是过量的甲状腺激素导致的临床症状，而甲状腺功能亢进症则仅限于甲状腺本身激素合成和分泌过度而引起的甲状腺毒症。亚临床型甲状腺功能亢进症定义为血清促甲状腺激素低水平或不可测出，与之同时三碘甲腺原氨酸（T3）和游离的甲状腺素（T4）评估水平于正常参考范围，所谓的评估是指此检测与其说是直接测定游离T4，不如说是评估其水平。T3的检测同样受到蛋白结合的影响，但总T3与游离T3的定量与评估相关良好，我们在指南内会提到“总T3”和“游离T3”意义可互换。显性和亚临床疾病均可导致特征性的体征和症状。指南里甲状腺功能亢进症指的是能引起甲状腺毒症的所有病因，包括GD、TMNG、TA、无痛性和亚急性甲状腺炎及其他病因。（表4）在探讨甲状腺非亢进状态的疾病时，甲状腺毒症使用在甲状腺炎和甲状腺激素过度摄入的情况。GD是促甲状腺受体抗体（TRAb）刺激TSH受体而引起甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态。结节性甲状腺疾病的自然病程包括明确结节的生长、新结节形成和解剖结构改变的进展(7)。在TA，自主激素的产生与体细胞激活突变的基因调节甲状腺合成有关。生殖细胞突变TSH受体编码基因突变可导致散发的或家族性合并弥漫性甲状腺肿大的非自身免疫甲状腺亢进症(8)。散发的调节甲状腺滤泡细胞活性基因的变异可引起甲状腺激素自主合成激素的合成在亚临床至临床甲状腺亢进症过程中相应增加，在此类患者中使用药理剂量的碘可能会促发碘致甲状腺功能亢进症(9)。在美国，GD是甲状腺功能亢进症的最常见原因(10,11)。毒性结节性甲状腺肿的流行与年龄及地方性碘缺乏相关，使得毒性结节性甲状腺肿在老年人及那些来自碘缺乏地区的移民中更为常见。与毒性结节性甲状腺肿不同的是，有报道提示30%的进展中的GD患者（除了碘过量摄入的患者）在非治疗情况下得以缓解(13)。无痛性和亚急性甲状腺炎发病机制是甲状腺组织炎症使合成的激素释放至循环系统。约10%甲状腺功能亢进症(14)患者的病因是无痛性甲状腺炎，其中包括在产后（产后甲状腺炎）(15)、锂(16)和细胞因子（如干扰素-α）(17)治疗期间发生的，5-10%胺碘酮治疗的患者(18)的甲状腺功能亢进症也是有无痛性甲状腺炎引起。亚急性甲状腺炎可能有病毒感染所致，以发热和甲状腺疼痛为特征(19)。甲状腺激素影响着体内几乎所有组织器官。它能增加组织产热和基础代谢率(BMR)、降低血清胆固醇水平和体循环血管阻力，甲状腺激素水平升高影响较大的是在心血管系统方面。未治疗的甲状腺功能亢进症出现的并发症包括体重减轻、骨质疏松症、心房纤颤、栓塞事件甚至心血管性虚脱和死亡(21,22)。甲状腺激素的细胞作用是通过甲状腺激素的活性形式T3来实现的。T3与核受体蛋白相结合，而这些核受体蛋白作为转录因子调节基因表达。甲状腺激素的非基因作用在生理平衡中同样起着很重要的作用。轻度或亚临床甲状腺功能亢进症中症状和体征都是相似的，但在重度患者中则不一样。显性甲状腺功能亢进症，无论是内源性还是外源性的，都表现为血清过量的甲状腺激素和抑制的TSH水平(0.01mU/L)。在基础代谢率、心血管血流动力学、精神、神经精神功能方面都有显著的变化(23)。甲状腺激素浓度和临床症状体征方面中度相关。肾上腺刺激所致的症状和体征，包括心动过速和焦3虑，在年轻和甲状腺肿体积较大的患者更为明显(24)。[B]怎样去评价和初始管理临床或无意中发现的甲状腺功能亢进症患者呢？[B1]疾病严重性的评估甲状腺功能亢进症表现的评估，特别是潜在的心血管、神经肌肉并发症，对制度合适治疗计划是必要的。甲状腺症状的严重性与血清游离T4和T3水平的升高部分相关，在一项25名GD患者研究中，甲状腺症状谱与血清游离T4和T3水平相关性并不太强，而且与年龄存在负相关(24)，而年龄对甲状腺症状的发生和严重性的决定性是肯定的(25)。心脏的评估可能是必要的，尤其是对年长患者，其中可包含超声心动图、心电图、24小时动态心电图或心肌灌注方面的检查。在β受体阻滞剂(26)治疗的基础上，特殊的心血管治疗应用于针对并发的心肌缺血、充血性心力衰竭或房性心律失常而进行处理，在心房纤颤患者有必要行抗凝治疗(27)。甲状腺体积、梗阻症状、Graves’眼病(GO)的严重程度可能与甲状腺功能亢进或甲状腺症状的程度不一致。所以已知或可疑的甲状腺功能亢进症需行全部的病史采集和体格检查，其中包括脉率、血压、呼吸频率和体重方面的测定。另外，仍需评估甲状腺体积、甲状腺触痛、甲状腺对称性和结节情况、肺、心脏和神经肌肉功能(23,26,28)、外周水肿、GO、胫前粘液性水肿情况。[B2]生化测定在可疑甲状腺功能亢进症的血液学相关检查中，血清TSH测定的敏感性、特异性最高，应在排除诊断中作为初始检查(29)，而在高度怀疑甲状腺功能亢进症时，同时检测血清TSH和游离T4诊断准确性则更高。当垂体-甲状腺轴完整的情况下，游离T4和TSH具有反对数曲线的相关关系，因此，游离T4细微的变化会引起血清TSH浓度大幅度波动，监测甲状腺激素过量的时候，测定血清TSH浓度比甲状腺激素更有意义(30)。在显性甲状腺功能亢进症，通常血清游离T4和T3升高，血清TSH不能测出。在病情较轻患者可能仅以血清T3升高而总T4和游离T4正常，而TSH0.01mU/L，这种情况下，我们称之为“T3型甲状腺毒症”，通常出现在疾病早期或甲状腺自主功能腺瘤。故在TSH减低的患者，实验室检查方案应加入游离T4和T3的测定，这样可以避免重复多次抽血。在分泌TSH的垂体腺瘤或甲状腺激素抵抗以外的情况下，血清TSH水平正常的患者基本不可能是甲亢。“甲状腺功能正常高甲状腺激素血症”用于描述甲状腺激素结合蛋白功能紊乱导致血清总T4浓度升高（通常血清总T3浓度也升高）而无甲状腺功能亢进表现的情况(31)，同时血清学异常包括甲状腺结合球蛋白(TBG)升高，出现与T4高亲和力的异常白蛋白(家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症)，异常的甲状腺素运载蛋白，较为罕见的情况下会出现与T4和T3结合的免疫球蛋白。TBG过量可以是X-连锁遗传的性状表现，也会在怀孕或应用雌激素、肝炎、急性间歇性卟啉尿，使用5-氟尿嘧啶、奋乃静、某些麻醉药情况下而引起，其他的情况包括：使用那些阻滞了T4向T3转换过程的药物如胺碘酮(18)或大剂量普萘洛尔(26)，急性精神病，极高海拔，安非他明滥用。在这些情况下游离甲状腺激素浓度测定是不准确的，而在使用肝素的情况下会引起假性游离T4升高。游离甲状腺激素浓度升高而TSH正常或升高时，需进一步检查，在排除了“甲状腺功能正常高甲状腺激素血症”后，需考虑TSH介导的甲状腺功能亢进症。MRI提示垂体损伤和不成比例升高的血清垂体糖蛋白激素α亚基支持分泌TSH垂体腺瘤的诊断(32)。家族史和具有T3受体基因变异支持甲状腺激素抵抗的诊断(33)。罕见地，异嗜性抗体可引起TSH检测的假性升高。[B3]病因的判断建议1：临床表现