弥漫大B淋巴瘤(DLBCL)一线治疗 沈志祥教授

DLBCL的一线治疗上海瑞金医院沈志祥中国常见类型恶性淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)滤泡性淋巴瘤(FL)MALT淋巴瘤(MALT)结内及脾边缘区淋巴瘤(MZL/SMZL)套细胞淋巴瘤(MCL)小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病(SLL/CLL)DLBCL的异质性和复杂性*WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加，ArlieHouse,Virginia。2007年3月弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤31原发纵隔大B细胞淋巴瘤2原发渗出性大B细胞淋巴瘤1血管内大B细胞淋巴瘤1*原发皮肤大B细胞淋巴瘤,腿型1*浆母细胞大B细胞淋巴瘤1*ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤1*原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤1介于Burkitt和DLBCL之间不能分类的B细胞淋巴瘤•部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL•是暂时的类型不是独立的疾病•形态学处于二者之间的中间状态–Ki-6795%,–CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-–Myc易位•中大细胞混合存在，核增殖指数很高•WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”•不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤•指纵隔大B和结节硬化型HL•二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤•具有相似的免疫表型和遗传学特征—B细胞表面抗原丢失—细胞因子JAK-STAT通路活化—表达CD30和TRAF1—NFκB活化—Tyrosin通路异常活化•这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”一线巩固ASCTNCCN推荐的DLBCL治疗方案R-CHOP一线治疗DLBCL证据•Mint,GELA,RICOVER60,•R-CHOP-21是具有1类证据的推荐方案•R-CHOP-14是3类证据的推荐方案•无不良预后因素I期患者,可选择3周期RCHOP-21+放疗•肿瘤直径大于5-10cm可放疗•IPI预后指数更适合于低危、中低危和中高危患者•对预后较差高危年轻患者是否治疗足够尚需证实弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗低危预后良好低危预后良好年轻高危老年≤60岁60岁IPI=0非巨块型IPI=1或巨块型IPI2CD20+DLBCL18–60yearsIPI0,1StagesII-IV,Iwithbulk6xCHOP-like+30–40Gy(Bulk,E)6xCHOP-like+rituximab+30–40Gy(Bulk,E)RandomisationTrialdesignUpdatedfromPfreundschuhM,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23:Abstract6500.试验设计CD20+DLBCL18-60岁IPI0、1II-IV期、伴有巨块病灶的I期随机化6×CHOP样+30-40Gy（巨块型）6×CHOP样+美罗华+30-40Gy（巨块型）*p0.0005(Fisher’sexacttest)**p=0.000129(Fisher’sexacttest)#:evaluablecasesRemissionrates#Chemo(n=218)R-Chemo(n=226)Completeremission(CR/CRu)66%*81%*Progressivedisease(PD)17%**5%**UpdatedfromPfreundschuhM,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23:Abstract6500.缓解率#完全缓解（CR/CRu）疾病进展（PD）（Fisher精确检验）（Fisher精确检验）#：可评价的病例化疗（n=218）R-化疗（n=226）MonthsProbability5101525303545500204079%R-Chemo63%ChemoMediantimeofobservation:21monthsp=0.00004Timetotreatmentfailure1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10UpdatedfromPfreundschuhM,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23:Abstract6500.至治疗失败时间无治疗失败生存率中位观察期：21个月至治疗失败时间（月）R-化疗化疗Mediantimeofobservation:21monthsMonths85%Chemo96%R-Chemop=0.0002OverallsurvivalProbability1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1051015253035455002040UpdatedfromPfreundschuhM,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23:Abstract6500.总生存总生存率总生存期（月）中位观察期：21个月R-化疗化疗TTFbynovelriskgroups92%R-Chemo:IPI=0,nobulk(n=81)72%R-Chemo:IPI=1and/orbulk(n=162)p=0.04Probability1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.105101525303502040MonthsUpdatedfromPfreundschuhM,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23:Abstract6500.各新型风险组的TTFR-化疗：非巨块型R-化疗：和/或巨块型无治疗失败生存率至治疗失败时间（月）100%R-Chemo:IPI=0,nobulkp=0.015101525303502040MonthsOverallsurvivalbynovelriskgroupsProbability1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1092%R-Chemo:IPI=1orbulkUpdatedfromPfreundschuhM,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23:Abstract6500.各新型风险组的总生存总生存率R-化疗：非巨块型R-化疗：或巨块型总生存期（月）YoungHigh-riskYoungHigh-riskLow-riskfavourableLow-riskfavourableElderlyElderlyIPI260years60yearsLow-riskunfavourableLow-riskunfavourableIPI=1orBulkIPI=0NoBulkTherapeuticgroupsTreatmentofaggressivelymphomasNeed8dosesofMabTheraforbestoutcome?UpdatedfromPfreundschuhM,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23:Abstract6500.弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗治疗组非巨块型或巨块型低危预后良好低危预后良好年轻高危老年是否应给予8剂量美罗华治疗，以获得最佳疗效？岁岁CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR预后非常好的亚组aaIPI=0,无大包块FLYER(6-6/6-4)研究设计CHOPRRStageI/IIaaIPI=0无包块18-60岁d1d64d106方案：6R－CHOP21VS6R－4CHOP14CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR随机化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd1d105d75+/-放疗Bulk/EUNFOLDER(21/14)研究设计+/-放疗Bulk/EIPI=1和/或„大包块“的治疗6R－CHOP21VS6R－CHOP14CHOEP-14+R或HDT(MegaCHOEP)+R用于年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤:德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究•背景:–传统化疗vsHDT/ASCT一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾。R联合传统化疗或HDT的随机研究还没有。–一项随机III期研究的中期分析：比较8×CHOEP-14+6R和MegaCHOEP+6R.•研究终点:–主要终点：EFS–次要终点：PFS，OS，安全性初治侵袭性淋巴瘤18~60岁aaIPI：2~3随访CHOEP-14×8+6RRMegaCHOEP-21×4+6RMegaCHOEP-21×4CHOEP-14Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.研究结果•已入组346例;216例随机.中位年龄72岁.中位观察29月.MegaCHOEPN=16CHOEP-14×8N=15CHOEP-14×8+6RN=91MegaCHOEP+6RN=94病人特征中位年龄48岁,LDHN97%,III~IV96%,ECOG135%疗效3yEFS3yPFS3yOS71%76%83.8%56.7%64.6%75.3%安全性显著常见粘膜炎,腹泻,感染。治疗相关死亡率1/94(5.3%)5/94(5.3%)p=0.211p=0.05p=0.142p=0.1192009ESMOClinicalRecommendation年轻低危（IPI=0,1)推荐方案：8×R+CHOP14年轻高危（IPI2)推荐方案：8×R+CHOP14小结•MInT证实:R+CHOP要比CHOP好;•60岁患者的推荐方案:低危预后良好:3or4XCHOP148×R+低危预后欠佳:6XCHOP14高危:8xCHOEP弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗低危预后良好8×R+3or4×CHOP14低危预后良好8×R+6×CHOP14年轻高危8×R+8×CHOEP14老年GELA/RICOVER60/LNH03-6B≤60岁60岁IPI=0非巨块型IPI=1或巨块型IPI2美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days1–5随机8xCHOP-21(每3周)8x美罗华+8xCHOP-21(在CHOP疗程的第一天使用)侵袭性NHL(85%为DLBCL)II–IV期60-80岁未接受过治疗Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性8疗程美罗华CHOP治疗初治老年DLBCL(GELA研究):试验设计100806040200R+CHOP（n=202）CHOP（n=197）76%63%P=0.0058×R+CHOP组的CR/CRu显著优于CHOP组8×R+CHOP显著提高完全缓解率CR+CRu（%）8×R+CHOP显著提高无事件生存随访10年时，8×R+CHOP使EFS提高79%8×R+CHOP显著提高总生存随访10年时，8×R+CHOP使OS提高55%8×R+CHOP显著提高CR患者的无病生存随访10年时，8×R+CHOP使DFS提高49%8×R+CHOP和8×CHOP的安全性相似3或4级不良事件发生率[1]8×R+CHOP8×CHOP发生率（%）01020304050发热感染粘膜炎肝毒性心脏毒性神经毒性肾毒性肺毒性便秘脱发其他毒性2%5%12%20%2%3%3%5%8%8%5%9%2%1%8%10%5%2%39%45%20%25%2%美罗华疗程数是否应该与化疗疗程数一样?1222位61-80岁的老年DLBCL患者6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华8xCHOP-1