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一、综述:根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。2、增加批准前生产现场的检查。3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。1.安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。2.有效性“同”：对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。3.晶型：晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。二.仿制药研发项目汇总：（从立项到申报，时间为10—12个月）项目项目内容所需时间一产品信息调研质量标准、工艺处方等一周二前期准备1、参比制剂的采购：2、原料采购：3、色谱柱及对照品采购：4、辅料采购：5、包材的采购（可放置中试之前）：一个月三处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验：2、处方工艺摸索：1）辅料相容性试验2）处方筛选3、初步验证工艺1）三批小试2）样品检验3）确定处方工艺。4、中试生产及工艺验证1）中试批量：2）中试生产：3）工艺验证一周两个月半个月半个月四质量研究1、质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证1）质量标准的初步验证（在中试之前）2）系统的方法学验证（中试产品）3、质量对比研究（稳定性研究期间）一周中试产品后一个月一个月五稳定性研究1、影响因素试验2、包材相容性试验3、加速试验4、长期试验5、稳定性研究结果的评价半个月与加速及长期同步6个月6个月一周六药理毒理研究1、药理毒理资料进行整理归纳总结2、试验委托资料整理时用中试产品七申报资料的撰写、整理1、综述资料3、药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料稳定性试验完成后1个月内八申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。一个月九临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂一般可免临床3、局部用制剂一般需做临床试验十申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。一至两个月三.前期（报生产之前）指导原则：1.化学原料药小试：化学原料药小试目的依据目标化合物，完成制备工艺路线的选择和工艺优化，明确关键步骤和工艺参数，明确起始物料，中间体和成品的控制方法，确定一条符合原料药注册法规要求，成本低廉，利于生产，原材料易得和环境友好的最佳制备工艺路线，为后续的中式研究奠定基础。研究内容：1.制备工艺路线的选择：主要3.2.S.2.3物料控制，3.2.S.2.6生产工艺开发等内容。1.知识产权：2.制备工艺路线的长短：3.起始原料和试剂的要求：起始原料的选择：起始原料的选择应质量稳定，可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准；试剂和溶剂：一般应选择毒性低的试剂，避免使用一类溶剂，控制二类溶剂，尽量不是有尚无足够毒性资料的试剂；4.其它原料药是在已上述原料药基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，同样也需提供精制工艺选择依据，并同时提供详细的精制工艺及其验证资料，精制前后的质量对比研究资料，精制产品的注射用内控标准及其起草依据。2.工艺优化，关键步骤和工艺参数的确定：主要3.2.S.2.4关键步骤和关键中间体的控制，3.2.S.2.6生产工艺开发等，其重点考虑以下几方面：1.关键步骤；2.工艺参数及其范围，设计空间和关键工艺参数；3.工艺优化（反应条件，试剂种类的替代，可操作性，溶剂催化剂的回收套用等。3.杂志谱分析：3.2.S.2.3物料控制，3.2.S.2.4物关键步骤和关键中间体的控制，3.2.S.3.2杂质，3.2.S.4原料药的控制等内容。起始物料，中间体和成品的杂质谱分析重点考虑以下几方面：1.杂志普分析（有机杂质，无机杂质及残留溶剂）；2.杂质的鉴定。1.杂志谱分析：有机杂质：1.反应物料及其带入的杂质；2.副产物；3.中间体；4.降解产物；5.其他有机试剂，配位体以及催化剂等。无机杂质：1.无机反应试剂，配位体以及催化剂等；2.重金属；3.其他残留的金属；4.无机盐；5.助滤剂；6.活性炭等。残留溶剂：原料药制备工艺主要来源三种（反应溶剂或合成原料，反应副产物，合成起始原料中引入。按照其毒性分为毒性杂质和普通杂质等。基因毒性杂质：首先应关注含有硝基和亚硝基化合物，环氧化合物，磺酸酯，亚磺酸酯，卤素等基因毒性示警结构的杂质；其次确定杂质属于基因杂质的分类，再控制限度：（1.第一类杂质：具有基因毒性或遗传毒性和致癌性基因毒性的杂质；2.第二类杂质：具有基因毒性或遗传毒性和潜在致癌性基因毒性的杂质；3.第三类杂质：具有示警结构但与API无关，未证明但有潜在基因毒性的杂质；4.第四类杂质：具有示警结构但与API相关的杂质；5.第五类杂质：不具有示警结构或未有充分数据证明其基因毒性的杂质）。2.杂质的鉴定：在上述杂质谱分析的基础上，可以较为充分地了解成品中杂质的来源情况，对于超过ICH相关指导原则规定的鉴定限度的杂质需要进行结构确证，如为基因毒性杂质或潜在基因毒性杂质均需进行结构确证。4.起始物料，中间体和成品的研究及质量控制：3.2.S.2.3物料控制，3.2.S.2.4物关键步骤和关键中间体的控制，3.2.S.3.2杂质，3.2.S.4原料药的控制等内容。起始原料的研究与控制重点考察：1.对名称，化学结构，理化性质要有清楚的描述；2.提供证明其含量的数据，对所含杂质情况(包含有毒溶剂)进行定量或定性的描述；3.如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别要求；4.对于不符合内控标准的起始原料，应对其精制方法进行研究，以利于对工艺和种产品的质量控制。中间体的研究与质量控制重点考察：1.关键中间体；2.一般中间体；3.中间体的再精制。成品的研究与质量控制：一般研究项目包括性状，鉴别，检查和含量测定等几个方面。性状：1.外观，色泽，臭，味，结晶性，引湿性等；2.溶解度；3。熔点或熔距；4.旋光度或比旋度5.吸收系数；6.其他(相对密度，凝点，流程等)。鉴别：1.化学法；2.色谱法；3.光谱法。检查：1.一般杂质；2.有关物质；3.残留溶剂；4.晶型；5.粒度；6.溶液的澄清度与颜色，溶液的酸碱度；7.干燥失重与水分；8.异构体；9.其他根据研究品种的具体情况，以及工艺与储存过程中发生的变化，有针对性滴设置检查研究项目。抗生素类药物或注射用的原料药（无菌粉末直接分装）。必要时检查异常毒性，细菌内毒素或热源，降压物质，无菌等。5.对照品的准备和结构确证：3.2.S.3.1结构和理化性质，3.2.S.3.2杂质，3.2.S.5对照品的等内容。小试阶段对照品的准备和结构确证主要为成品，杂质（含基因毒性杂质）对照品的准备和结构确证。2.化学原料药中试：在小试研究的基础上，对拟申报原料药放大到适合批量进行试制，对工艺参数建立操作范围，确定工艺的耐用性及过程控制点，考察放大到适合的批量条件下生产的原料药能否达到预定的质量标准，可进行稳定性试验，为最终确定制备工艺路线，质量标准，有效期，包装和储藏条件提供依据和数据，为下一步工艺验证奠定基础。研究内容：1.工艺参数范围，工艺耐用性及过程控制点的确定；2.制订或修订起始物料，中间体和成品的分析方法，质量标准；3.提出制备工艺路线的流程和各个单元操作的工艺规程；4.根据原材料，动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算；5.提出三废的要求中试研究与稳定性研究：１.样品的批次与规模；２.试验方法：Ａ．影响因素试验一般包括高温，高湿，光照试验；Ｂ．加速试验；Ｃ.长期试验３.考察项目：一般非为物理，化学，生物学和微生物等几个方面未定研究中如样品发生了显著变化，则应改变条件再进行试验。原料药的显著变化包括：1.性状；2.含量测定超出标准规定；3.有关物质如降解产物，异构体等超出标准规定；4.结晶水发生变化。４.稳定性研究的结果；５.申报时限：根据现阶段注册法规，原料药再稳定性满6个月后即可申报。６.说明。四.质量研究:在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量对比研究；质量标准的制定。1、质量研究项目的选择及方法初步确定：可称为质量标准草案的初步建立（此项工作应在辅料相容性试验之前完成）。1）遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。2）若有关物质检测方法多种并存时，建议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对照品，可做一强制降解试验（需要特别注意的是降解程度为10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义），来初步判定检测方法的可行性。判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。3）质量标准草案的初步建立。2、质量标准的方法学验证：具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。1）质量标准的初步验证（在中试之前完成）：①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时，可适当调整流动相的比例。讨论：在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离，同时也反映出质量研究的开展过程。②出具三批小试样品的检验报告书。2）系统的方法学验证：在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。验证项目（品种及剂型不同检测项目不同）：性状；鉴别(理化鉴别和光谱鉴别)；一般检查项（按中国药典制剂通则）