MALT

胃MALT淋巴瘤诊治新进展易智慧四川大学华西医院消化内科2基本概念的介绍临床表现诊断新进展：阶梯式流程治疗新观念：根除HP的加盟病因探讨可能的发病机制研究方向及意义3个案报道男性患者，36岁，酒店经理。因“反复恶心不适10+年，上腹痛4+月”于00-11-6在本院求治。长期饮酒、抽烟、生活不规律。查体无异常发现。血常规、胸片、腹部B超：未见异常。胃肠钡餐：胃窦部及十二指肠肠壁多发结节及息肉状充盈缺损，边界完整，多考虑恶性淋巴瘤。治疗前：胃十二指肠球部可见广泛息肉样增生，以胃窦为主，似仅累及粘膜层，HP(++)。考虑：RLH/ML?5病理：〈胃窦〉3份组织均粘膜中-重度慢性发炎，活动期（++），〈胃角〉粘膜中度慢性发炎，活动期，伴淋巴滤泡形成，未见肿瘤。HP（++）。PCR检测IgH基因重排：单克隆性予洛赛克、德诺、阿莫西林及甲硝唑治疗2周。停药4周后复查。治疗后1月复查：CSG，HP（-）7胃镜：食道下段粘膜点、条、片状充血水肿，散在糜烂，无融合，胃体大弯皱襞粗大。胃窦粘膜红白相间，红疹样变，十二指肠球部无异常。病理：〈胃窦体〉粘膜轻-中度慢性发炎伴淋巴滤泡形成，未见肿瘤，HP（-）PCR检测IgH基因重排：多克隆性。治疗后5.5月复查：体大弯皱襞肥厚，窦红白相间；HP（+）9胃镜：胃体大弯皱襞肥厚，胃窦红白相间；HP（+）。病理：〈胃体〉粘膜轻-中度慢性发炎伴淋巴滤泡形成，未见肿瘤，HP（-）。PCR检测IgH基因重排：单克隆性。随访近26个月未发生淋巴瘤。诊断反应性的淋巴增殖？胃淋巴瘤？手术yesorno?问题11原发性继发性传统观念5%95%目前观念90%10%95%NHL90%B-细胞来源MALT淋巴瘤为主要类型胃淋巴瘤12MALT淋巴瘤MALT(mucosa-associatedlymphoidtissue)粘膜相关淋巴样组织1983PeterIsaacson提出13基础病变：慢性胃炎、胃溃疡等“惰性”表现：缓慢生长、长期局限、对手术、放疗及化疗反应好组织学特征:中心细胞样(CCL)细胞，淋巴上皮损害(LEL)，浆细胞样分化，滤泡殖民化(FC)返家/归巢（homingback）现象14假性淋巴瘤：pseudo-lymphoma反应性的淋巴增殖(RLH)中间病变胃低恶性MALT淋巴瘤15胃MALT淋巴瘤主要的原发性胃恶性淋巴瘤类型最常见的结外型非何杰金淋巴瘤(40%)临床罕见病，仅占胃恶性肿瘤1%-5%16胃MALT淋巴瘤的分类1988年Isaacson等“胃肠淋巴瘤的分类法”1994年国际淋巴瘤研究会“修订的欧美淋巴瘤之分类（REAL）”2000年世界卫生组织（WHO）新的恶性淋巴瘤分类17重视对胃MALT淋巴瘤的研究18国外：年发病率5.97.1/105国内：92年前仅个案报告，近10年逾560例流行病学：发病率有增多之势19与H.Pylori感染关系密切70%早期病例根除H.Pylori后肿瘤可逆性转变甚至完全消失。开创抗菌治疗早期肿瘤新纪元。EvaluationSurgeryPatientsurvival30d6m1y5y100PGL65Curativeresection5unresectable10Noncurativeresection80Operable20Inopera60575450964243121417Total805467EvaluationSurgeryPatientsurvival30d6m1y5y100GC25Curativeresection25unresectable20Noncurativeresection70Operable30Inopera2320177161160226011512Total5282622胃MALT淋巴瘤的临床特征临床表现：起病隐匿，症状非特异性，晚期与胃癌鉴别困难。发病年龄：较胃癌平均小10岁。国外55岁，国内48.2岁男女比：11.5：1，女性不少见。23X线钡餐：粘膜皱裂粗大而无狭窄，病变多发、多灶及跨区域、跨幽门多见。内镜检查：以胃窦部多见，病变虽多形性、多灶性、跨区域但胃蠕动功能尚存。内镜超声（EUS）：对胃壁各层浸润深度和胃周淋巴结受累的敏感性、准确性优于CT。大体形态上内镜及钡餐诊断率均较低极易误诊胃癌（57.1%,62.5%）组织病理学诊断是金标准25胃活检诊断困难容易发生漏取、误取常规活检组织小、难以观察粘膜全层；挤压变形的干扰病变性质：粘膜下层、广泛浸润、多灶性组织形态上与HP阳性慢性胃炎重叠活检诊断率只在60%-90%之间。低恶性MALT淋巴瘤平均活检3.3次，高恶性1.4次Isaacson的GLH组织学分级标准分级大体描述形态学特点0级正常粘膜无淋巴滤泡（LF），固有膜（LP）内散在的浆细胞。Ⅰ级慢性活动性胃炎（CAG）无LF及淋巴上皮病损（LEL）；LP内小淋巴细胞聚集。Ⅱ级滤泡性胃炎（CAG伴LF）有明显的LF，LP内大量浆细胞，无LEL。Ⅲ级可疑浸润，可能是反应性LF周围小淋巴细胞弥漫浸润，偶尔侵入腺管。Ⅳ级可疑浸润，可能是淋巴瘤LF周围中心细胞样（CCL）细胞弥漫浸润，少量LEL。Ⅴ级低恶性MALT淋巴瘤LP内CCL弥漫浸润，明显的LEL。27病理所见GMLRLH淋巴滤泡+中心细胞样细胞+淋巴上皮损害+浆细胞++核内包涵体+免疫组化染色单克隆Ig多克隆Ig注意与反应性淋巴增殖（RLH）区别其它辅助检测方法29免疫组化•明确细胞来源及轻链限制性•无材料限制•蛋白水平证明增殖的单克隆性，有助于良恶性的鉴别•阳性率20%50%：肿瘤分化过低，组织固定不良30•mRNA水平证明单克隆性，有助于良恶性的鉴别•组织形态与轻链mRNA定量相结合，直观可靠•轻链限制细胞主要为浆细胞，提高炎症背景较重病例的正确诊断率•阳性率75%以上：CCL及小淋巴细胞的mRNA↓，RNAase的降解破坏原位杂交（ISH）检测轻链限制性31•DNA水平确定单克隆性，甚可检出亚临床、亚病理的恶性克隆•术前确诊、术后随访及疗效观察•阳性率85%-100%，但HP相关性胃炎为4%-50%结果分析须慎重，结合临床、加强随访PCR检测Ig基因重排32•t(11;18)(q21;q21)是MALT淋巴瘤的特征易位•11号染色体的API2基因与18号染色体的MLT基因融合，表达一嵌合转录体•50%早期MALT淋巴瘤查到API2-MLT融合•肿瘤由HP依赖至不依赖的标记•早期诊断和治疗后随访观察的重要佐证RT-PCR检测染色体易位33中老年，女性，长期消化不良，贫血重，既往胃炎，溃疡，胃镜下粘膜皱襞增厚、粗大、结节状，胃活检组织学有大量的淋巴滤泡病理检查报告有提示(“建议再取，建议免疫组化”)报警信号胃MALT淋巴瘤的阶梯式诊断流程应重复取材、多处深取，粘膜切除（EMR）资深病理医师阅片，共同磋商IHC/FCM(CD20,CD3,CD8,,)ISH(,)PCR(IgH基因重排)RT-PCR{t(11;18)(q21;q21)}排除继发性淋巴瘤36无浅表淋巴结肿大无肝脾肿大周围血白细胞分类正常胸片无纵隔淋巴结肿大手术时仅区域淋巴结受累DawsonPML诊断标准（1965）胃淋巴瘤的临床病理分期AnnArbor分类EI期肿瘤局限于胃，单个或多个病灶，非连续性病变EI1期浸润局限于粘膜层或粘膜下层EI2期浸润到固有肌层、浆膜或浆膜下EⅡ期从原发部位向腹腔内发展，对淋巴结浸润。EⅡ1期局部淋巴结浸润（胃周淋巴结）EⅡ2期远处淋巴结浸润（胃所属系膜、主动脉旁、下腔静脉旁、盆腔、腹股沟淋巴结）ⅡE期穿过浆膜浸润邻近器官或组织EⅣ期向结外组织广泛浸润骨髓、肝脏，或胃病变伴有横膈上淋巴结浸润治疗新观念40传统方法：五年生存率5075%手术放疗化疗：CHOP方案411996年欧洲Maastricht共识报告1997年美国消化健康促进(DHI)国际会议1999年我国第一次HP专家共识会议新观点：根除HP治疗的加盟“tobecomememberof”no“replace”42原发性胃淋巴瘤的治疗分期一线治疗替代治疗辅助治疗MALToma根除HP手术一EⅠ手术*化疗+放疗#EⅡ1手术**+放疗化疗+放疗#EⅡ2手术**+放疗化疗+放疗#EⅢ化疗+放疗一一EⅣ化疗+放疗一一43预测对根除治疗反应的因素组织学恶性程度：分型H.pylori感染状态：肿瘤浸润深度：分期其他：t(11;18)(q21;q21)；BCL-10；Fas44EⅠ期：根除HP为第一线治疗，勿需合并化疗、放疗或外科手术，但应密切随访至少12个月，注意有无再感染。EⅡ期以上：仍以手术为宜，亦应根除HP，以期根治。根除HP治疗的指征45胃MALT淋巴瘤与H.Pylori感染相关的证据临床流行病学资料Wotherspoon等：110例（92%）Stolte等：178例（98.3%）Doglioni等：H.Pylori↑，胃MALT淋巴瘤↑Parsonnet等：胃淋巴瘤组（85%），对照组（55%）（p〈0.05）H.Pylori相关胃炎中发现与淋巴瘤相同序列的单克隆性B细胞46H.Pylori感染后胃MALT淋巴瘤发生的机制MALT的获得粘膜免疫反应动物实验LeeA26%终生感染的小鼠发展成瘤。瘤细胞转入小鼠体内，仅感染鼠发生胃淋巴瘤淋巴瘤细胞的刺激作用瘤细胞体外培养H.Pylori+TcellBcell↑↑IITL:CD4剂量依赖性穿孔素介导细胞毒性及Fas介导的凋亡缺陷协同刺激分子：B7-CD28;CD40-CD40L间接（T细胞辅助）和直接（自身抗原）的免疫机理47遗传异常的获得3-三体性33%t(11;18)(q21;q21)：50%API2-MLT融合t(1;14)(p22;q32)：5%解除BCL-10表达限制BCL-10：突变罕见正常分布核表达抗原受体介导的NFB激活的阳性调节因子抑癌基因失活及癌基因激活（p53,bcl-2,c-myc,p15/p16,Fas)微小卫星不稳定性及其它HPinfectionDirectstimulationantoantigenIndirectstimulationHPspecificTcellActiveB-cellproliferationGeneticabnormalityMalignanttransformationNeutrophilicresponseOxygenreactivespecies目前有关胃MALT淋巴瘤发病的假说H.Pylori感染刺激B细胞T细胞3-三体性异常克隆低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori依赖型）t(11:18)API2-MLT融合BCL10核表达t(1:14)BCL10截断突变低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori非依赖型）P53，DCC，APC高恶性MALT淋巴瘤直接的抗原刺激50PeterIsaacson提出GastricMALTlymphoma:fromconcepttocure.--AnnOncol1999;10:637-645存在的问题及研究意义B细胞单克隆性30%滤泡性胃炎抗HP后，45%胃MALT淋巴瘤意义？早期癌变？持续的疾病？复发？53抗原驱动的肿瘤（Antigen-drivedtumors)其它获得性MALT的部位如：唾液腺、皮肤、眼腺、甲状腺、乳腺等临床上淋巴瘤的易感患者如：肌上皮涎腺炎、口眼干燥综合征及淋巴瘤性甲状腺肿54定期随访，采取程序化、规范化的检测措施，确定由良到恶的转折点。若能对抗原驱动的淋巴增殖反应与亚临床、亚病理的恶变作出确切的诊断，对淋巴瘤可逆与不可逆的位点作出明确的划分。可能为肿瘤防治提供范例，并有可能诱导肿瘤发病机制研究的突破性进展。Thankyou!