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β受体阻滞剂是治疗冠心病的基石第三军医大学新桥医院赵刚临床第一个受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，其发明者JamesWBlack因提出受体阻滞剂的概念而获得1988年诺贝尔医学奖β受体阻滞剂受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑诺贝尔奖委员会对1988年生理学/医学诺贝尔奖得主JamesWBlack爵士的评价：“…自200年前发现洋地黄以来，受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破…”β受体阻滞剂重要地位严重不足？！β受体阻滞剂临床应用内容提要•心率与心血管疾病极其预后的关系•β受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据•β受体阻滞剂在冠心病防治中的作用内容提要•心率与心血管疾病极其预后的关系•β受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据•β受体阻滞剂在冠心病防治中的作用心率——最重要的生命体征之一心率——临床医生评估病人状态最常用指标之一心率——反映交感、副交感神经系统活性平衡的直接指标心率在心血管疾病中的意义Framingham研究：心率与死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154.Kollochetal.EurHeartJ.2008;29:1327-34502010403006003.54.04.53.02.52.01.51.00.5不良终点事件发生率(%)估计的风险率终点事件(全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)风险率静息心率(bpm)INVEST研究:n=22,576（CHD）静息心率与心血管事件的关系•静息心率＞75bpm与心血管事件增加相关•静息心率增加5bpm，心血管事件风险提高6%CASS研究：心率加快增加死亡风险Diazetal.EurHeartJ.2005;26:967-74.稳定性冠脉疾病患者n=24,913全因死亡051015200.50.60.70.80.91.0累积生存概率入组后时间（年）≤62HR=1≥83HR=1.32(CI1.19～1.47)p0.000177～82HR=1.16(99%CI1.04～1.28)心血管死亡051015200.50.60.70.80.91.0p0.0001入组后时间（年）累积生存概率≤62HR=1≥83HR=1.31(CI1.15～1.48)77～82HR=1.14(99%CI1.00～1.29)心率≤60≤7071～90≥91≥101AMI(%)3941456172Medalie(1973):10000名以色列男性心率与心梗发生率的5年随访结果心率与AMI发生心率增快导致心血管病死亡增加的机制心率增快是交感神经异常激活的直接征象机体的应激反应，可能直接与病变程度相关粥样斑块不稳定，导致斑块破裂心电不稳定——室颤等恶性心律失常对心肌的直接毒性作用心室重构激活RAS系统内容提要•心率与心血管疾病极其预后的关系•β受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据•β受体阻滞剂在冠心病防治中的作用Oestlund-LindqvistA-MetalArterioscler1988;8:40-45102030405060%动脉弓胸主动脉腹主动脉兔主动脉对照组美托洛尔组p0.015受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用对照组美托洛尔治疗组颈动脉ITM18个月36个月安慰剂mm全部随机分组高胆固醇血症总胆固醇≥6.5mmol/Lp0.001p=0.018p=0.002p=0.00218个月36个月美托洛尔缓释片25mgQd随访时间0.350.300.250.2000.150.100.05受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用BCAPS研究随访期颈动脉IMT变化793例颈动脉斑块者(49～70岁）HedbladBetal.Circulation2001;103:1721-1726%543210061218243036p=0.031美托洛尔缓释片25mgQd安慰剂随访时间（月）受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用BCAPS研究结果所有原因死亡或任何心血管事件（心梗或卒中）HedbladBetal.Circulation2001;103:1721-1726受体阻滞剂有效降低稳定性心绞痛发作BongersV,SabinGV.ClinDrugInvest.1999;17(12):103-110.121086420美托洛尔缓释片100mg/天n=52P＜0.001美托洛尔缓释片安慰剂30天内心绞痛发生次数102受体阻滞剂显著改善不稳定性心绞痛患者的心肌缺血KaulUA,BhargavaM,SinghPP,BhatA,JainP,KhalilullahM.IndianHeartJ.1991;43:377-9.0100200300400500心肌缺血发生次数445无症状心肌缺血发生次数149P0.001治疗前4周治疗后4周0100200300400500409140美托洛尔100-200mg/天n=20P0.001治疗前4周治疗后4周受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用美托洛尔显著降低心梗患者死亡率（瑞典哥德堡美托洛尔研究）HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-15D相对危险性降低36%相对危险性降低31%相对危险性降低23%受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用美托洛尔显著减少急性期（15天）高危组的死亡率（MIAMI研究）EuropeanHeartJournal1985;6:199-226死亡率（%）危险因素个数34≥5121086420P=0.033≥3安慰剂美托洛尔高危患者受体阻滞剂早期治疗AMI的疗效——28项临床试验汇总分析（n＞27000）10%5%死亡(0~7天)再梗死心脏骤停(或室颤)累计事件-阻滞剂治疗组对照组51313815(3.7%)58613721(4.3%)30811025(2.8%)37111066(3.4%)30613776(2.2%)35513706(2.6%)112712954(8.7%)131212738(10.3%)相对危险(%):14(6)18(7)15(7)16(4)绝对疗效(‰):6(2)6(2)4(2)16(4)p值:＜0.02＜0.02＜0.05＜0.0002发生率ISISCollaborativeGroup.Lancet1986,2(8498):57-66Kendall,M.J.et.al.AnnInternMed1995;123:358-367在5项心肌梗死后的研究中猝死的累积病例数β受体阻滞剂显著降低MI后心源性猝死RRR42%1201008060402000123累积病例数安慰剂（n=2721）美托洛尔（n=2753）P=0.002随访时间（年）β受体阻滞剂显著降低AMI的再梗风险（TIMI-Ⅱ研究）2.718.85.124.1051015202530再梗心绞痛再发发生率（%）美托洛尔组（n=720）对照组（n=714）P=0.02P0.02Circulation.1991;83:422-437.β受体阻滞剂对AMI出院后生存的影响•美国50个州回顾性分析84457例≥65岁，确诊AMI，存活出院•出院后用与不用-阻滞剂患者1年死亡率分别为12.3%和23.6%（p＜0.001）ChenJ,etal.ArchInternMed2000,160(7):947-52β受体阻滞剂用于心肌梗死二级预防提高生存率，改善预后（MERIT-HF心肌梗死亚组）JánosiA,etal.AmHeartJ.2003;146(4):721-728.阻滞剂在心肌梗塞的二级预防•24项约2万例口服阻滞剂1年以上汇萃分析:总死亡率下降21％(p＜0.001)再梗死率减少24％(p＜0.001)•对3.5万例以上的MI后存活患者长期随访临床试验表明，β阻滞剂可降低心源性死亡、心源性猝死和再梗死发生率，从而提高患者生存率达20%～25%JoseLopez-Sendon,etal.EuropeanHeartJournal.2004;25:1341–1362.β受体阻滞剂的长期治疗降低心梗后死亡风险•对多达82项随机研究（其中31项为长期随访）所做的荟萃分析表明，长期应用β受体阻滞剂的患者，β受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少1.2例死亡,减少再梗死0.9次FreemantleN,etal.BMJ;1999;318:1730-1737.0-5-10-15-20-25长期治疗短期治疗死亡风险-4%-23%82项随机对照研究meta回归分析β受体阻滞剂作用于整个冠心病事件链危险因素：高血压糖尿病，高脂血症吸烟，胰岛素抵抗动脉粥样硬化左心室肥厚心肌缺血心肌梗死心肌梗死二级预防心室重构心室扩大充血性心力衰竭心源性猝死终末期心脏病死亡死亡AdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.内容提要•心率与心血管疾病极其预后的关系•β受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据•β受体阻滞剂在冠心病防治中的作用β受体阻滞剂在冠心病中的作用已得到充分的证明•动脉粥样硬化：降低动脉粥样斑块破裂危险•心绞痛：减少心肌耗氧量，减少心肌缺血发作，减少疼痛，提高生活质量•急性心肌梗死：缓解疼痛，缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低死亡率•梗死后：减少再梗、心衰、猝死和总死亡率抑制过度激活的交感神经儿茶酚胺对心肌的毒性作用—主要通过1受体介导作用于RAS系统——降低肾素水平长期治疗——延缓、逆转心肌重构缓解胸痛，限制梗死面积β受体阻滞剂在冠心病中作用机理降低心肌氧耗心率，心肌收缩力，血压增加冠脉血流灌注心率，冠脉舒张充盈时间延长增加心内膜下缺血心肌血流再分布心外膜→心内膜分流改善心肌能量代谢阻断1，脂肪分解，游离脂肪酸β受体阻滞剂在冠心病中作用机理降低AMI心室破裂可能的发生抗心律失常作用：减少致命性心律失常其它：微血管损伤血小板聚集β受体阻滞剂在冠心病中作用机理慢性稳定性冠心病治疗指南•慢性稳定性冠心病伴高血压、既往有MI病史或左室功能低下患者首选β受体阻滞剂（Ⅰ类推荐，证据水平A）•慢性稳定性冠心病患者不论既往有无MI病史均应长期使用，以控制心肌缺血、预防MI和改善生存率（Ⅰ类推荐，证据水平B）β受体阻滞剂应用专家共识(2010)受体阻滞剂是唯一既改善症状，又能显著降低死亡率的抗心绞痛药物硝酸酯类钙拮抗剂阻滞剂以改善心绞痛症状为主，对远期降低死亡率尚无确切证据2007年中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南：受体阻滞剂是唯一既能缓解症状,又能改善预后的抗心绞痛药物抗心绞痛治疗药物抗心肌缺血药物选择顺序——β阻滞剂＞钙拮抗剂＞硝酸盐＞代谢类(万爽力)1、β受体阻滞剂是首选药物2、CCB（β受体阻滞剂禁忌或疗效不满意）3、硝酸酯（β受体阻滞剂禁忌或疗效不满意）4、尽可能联合用药STEMI治疗指南STEMI急性期口服阻滞剂适合于无禁忌症的所有患者（Ⅰ类推荐，证据水平A）STEMI急性期静脉应用β阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁心梗伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（Ⅰ类推荐，证据水平B）所有STEMI患者急性期后应长期口服阻滞剂（Ⅰ类推荐，证据水平A）早期因禁忌未能使用者，出院前应进行再评估后应用阻滞剂（Ⅰ类推荐，证据水平C）β受体阻滞剂应用专家共识(2010)β受体阻滞剂治疗STEMI的基本原则•对患者有益，也有风险，但利显著大于弊•既积极又慎重–积极：无禁忌证的患者均可应用–慎重：•主要应用口服制剂，只有急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和血压稳定才适用静脉制剂•应用前必须评估是否有禁忌证β受体阻滞剂应用专家共识(2010)β受体阻滞剂治疗STEMI的禁忌证•有心衰临床表现（如Killip≥Ⅱ级）•伴低心排出量状态如末稍循环灌注不良•伴较高的心源性休克风险•Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞•对于伴严重的慢性阻塞性肺病（CO