促排卵药物及其临床应用

促排卵药物及其临床应用复旦大学附属妇产科医院李儒芝促排卵•诱发排卵：采用药物和手术的方法诱导卵巢的排卵功能,一般以诱导单个或少数卵泡发育为目的,其对象往往有排卵功能的障碍。•超排卵：在可控制的范围内刺激多个卵泡发育和成熟,其对象常具有正常的排卵功能。促排卵治疗的指征•WHOⅠ类•WHOⅡ类促排卵药物•氯米芬和他莫昔芬•芳香化酶抑制剂－来曲唑•HMG和FSH制剂•GnRH枸橼酸氯米芬作用机制•雌激素受体拮抗剂•解除雌激素对H－P－O轴的抑制，使内源性促性腺激素分泌增加•促进卵泡的生长发育•适用于WHOⅡ类药理作用•半衰期长：约5天•可使内源性促性腺激素增加50％用法（1）•月经周期的第3－5天开始，50mg/d，连用5天•停药4－5天后开始卵泡监测•排卵多出现在停药后5－12天用法（2）•50mg/d无效时则下一周期增加剂量，最高剂量可达250mg/d。•大部分患者在剂量50～150mg/d排卵。剂量150mg/d并不明显增加排卵率。因此建议氯米芬最大剂量不超过150mg/d。•对于卵巢反应非常敏感者，氯米芬的用药剂量可降低到12.5～25mg/d。用法（3）•150mg/d无效时诊断为氯米芬抵抗•可适当延长氯米芬使用时间（5－10d）•重新评估治疗时限•如有排卵，可连续治疗3－6个周期•6个周期仍未怀孕，则需要重新评估疗效•促排卵的成功率较高，约70－80％。•妊娠率较低，仅25－40％左右。影响氯米芬疗效的原因•氯米芬自身抗雌激素作用•其他内分泌情况宫颈黏液异常的处理•发现卵泡发育与宫颈黏液不协调时加雌激素（如戊酸雌二醇2mg/d）•有医生在使用CC时同时加用雌激素•人工授精氯米芬对子宫内膜的影响及处理•可对抗子宫内膜生长•对策1：加用补佳乐2mg/d•对策2：改用HMG其他内分泌异常的影响•肥胖•胰岛素抵抗•雄激素过多和促性腺激素分泌紊乱（LH/FSH升高）•高泌乳素血症控制体重的益处•肥胖型PCOS者体重减轻后，胰岛素抵抗得到改善。•雄激素和血清LH水平降低•可恢复自发排卵或提高氯米芬促排卵成功率控制体重•对于肥胖的PCOS患者来说，控制体重是最重要的治疗手段之一。•控制体重的关键是减少饮食和适当增加体育锻炼。•不主张使用药物控制体重，除非患者极度肥胖。控制饮食•不主张过度节食•开始减肥每天膳食能量缺乏为500Kcal，坚持6个月－1年体重可以下降5－10Kg。•每天膳食缺乏100Kcal时，可以保持体重不增加。增加体力活动•体力活动可以消耗能量，对控制体重有帮助。•建议坚持中等强度的体育锻炼60分钟。•适当增加体力活动也是有意义的。步行或骑自行车1小时，可以消耗能量60－200Kcal。••尽量避免长时间的久坐少动改善胰岛素抵抗治疗•肥胖者控制体重•二甲双呱治疗•罗格列酮二甲双胍•二甲双呱是常用的口服降糖药•抑制肝糖元的合成，提高周围组织对胰岛素的敏感性，从而减少胰岛素的分泌，降低血胰岛素水平•目前用于改善胰岛素抵抗最常见的药物（1500mg/d）二甲双胍在PCOS中的使用现状•由于PCOS中胰岛素抵抗的发生率较高，因此从理论上讲二甲双胍可用于治疗PCOS•国外从上世纪80年代开始•国内从上世纪90年代开始•目前二甲双胍越来越普遍地用于治疗PCOS二甲双胍使用指征•有胰岛素抵抗者•氯米芬抵抗者•有许多研究表明二甲双胍能提高氯米芬的促排卵成功率抗高雄治疗•达英-35：目前女性最理想的抗高雄激素血症药物。•糖皮质激素：抑制肾上腺来源的雄激素抗高泌乳素血症治疗•常见原因：特发性和泌乳素瘤•多巴胺激动剂：溴隐亭溴隐亭•开始剂量为1.25mg/次，每日两次。以后可逐步增加剂量至2.5mg/次，每日2－3次。血催乳素水平恢复正常后，可逐步减量至1.25mg/天。•血PRL水平下降后，许多患者可恢复自发排卵，如无自发排卵，用氯米芬促排卵溴隐亭对胎儿的影响•无致畸作用•孕期可使用氯米芬的不良作用•致畸作用：不增加•多胎：增加•OHSS严重者少•其他：包括低雌激素症状等可耐受来曲唑•为第三代芳香化酶抑制剂•通过降低中枢雌激素水平来促进内源性促性腺激素的分泌•指征同氯米芬用法•同氯米芬•剂量：2.5－7.5mg/d疗效•促排卵成功率同氯米芬•无对抗子宫内膜生长作用•可替代氯米芬促性腺激素•包括HMG和FSH制剂•适用于WHOⅠ类排卵障碍和WHOⅡ类排卵障碍及不明原因的不孕症。HMG递增方案（1）•目的是逐渐达到卵泡生长发育的“FSH阈值水平”•减少过度刺激，避免多个成熟卵泡生长发育和排卵HMG递增方案（2）•75～50IU/d，连续7天。B超监测发现直径10mm的卵泡出现，继续原剂量治疗，并且每1～2天进行监测，直到优势卵泡直径≥17mm；并且注射hCG。•如果卵泡直径≤10mm，再继续原剂量治疗7天，如果直径10mm的卵泡出现，如同上述方法处理；如果仍然卵泡直径≤10mm，每隔7天增加Gn的剂量37.5IU/d。如果4～5周后，卵泡仍然直径≤10mm，则取消本周期治疗。•在下个治疗周期，起始用药剂量增加37.5IU/d，重复上述治疗。HMG递减方案（1）•目的是快速达到卵泡发育的“FSH阈值水平”，以尽快启动卵泡生长发育，缩短用药时间。•当优势卵泡发育形成后，再逐渐降低FSH的水平，减灭部分有活性的卵泡，达到单个优势卵泡发育成熟的目的。HMG递减方案（2）•150IU/d，连续5天。如果B超监测发现直径≥10mm的卵泡出现，原剂量减低37.5IU/d；3天后，再次减量37.5IU，维持剂量75IU/d，并且每1～2天进行监测，直到优势卵泡直径≥17mm；并且注射hCG。•如果经过5天的起始剂量治疗后，卵泡直径10mm，每隔2～3天增加Gn的剂量37.5IU/d，大约持续10天，直至直径≥10mm的卵泡出现；此时，开始减低剂量，每3天减低37.5IU/d，直到成熟卵泡形成。HMG递减方案（3）•如果经过10天的大剂量促性腺激素治疗后，卵泡直径10mm，则取消本周期治疗。•建议下个治疗周期采用小剂量递增方案。并发症•多胎•OHSSOHSS•由于OHSS没有特效治疗，因此预防OHSS的发生格外重要。•影响OHSS发生的因素有年龄、体重指数（BMI）、有无PCOS、外源性HCG诱发排卵、黄体期HCG支持治疗以及刺激方案等。•在促排卵治疗时重视上述因素可以有效地降低OHSS的发生率。OHSS的预防•如果卵巢直径大于6cm、成熟卵泡超过3个或中小卵泡超过11个就容易发生中重度OHSS。•此时应取消周期或用GnRH代替HCG诱发排卵CC/HMG•氯米芬使用5天后，再加用HMG•优点：可减少HMG量，降低费用HMG/FSH制剂•联合使用HMG和FSH制剂，可相对减少HCG的使用量，对LH水平高者（如PCOS患者）有益•在使用时一般调整HMG剂量谢谢