中国药科大学-药物化学课件尤启东版本-16

第十六章降血糖药物和骨质疏松治疗药物HypoglycemicDrugsandDrugsUsedtoTreatOsteoporosis内容第一节降血糖药物一、胰岛素及其类似物二、胰岛素分泌促进剂三、胰岛素增敏剂第二节骨质疏松治疗药物一、激素及相关药物二、双膦酸类药物第一节降血糖药物（HypoglycemicDrugs）糖尿病胰岛素依赖型（Ⅰ型）—胰岛素及其类似物非胰岛素依赖型（Ⅱ型）胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂一、胰岛素及其类似物胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。Glu-Val-Ile-Gly-HGln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OHGln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-GluAsn-Val-Phe-HHO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-ArgA链B链人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。分成两个肽链：A链含21个氨基酸，B链含30个氨基酸。人胰岛素化学结构：人胰岛素理化性质:白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质性质mp.233℃（分解）。比旋度-64±8º（C＝2，0.03mol／LNaOH）药理作用:加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。临床用途:用于胰岛细胞受损的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。二、胰岛素分泌促进剂(PromotertoInsulinSecretion)胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂磺酰脲类降糖药非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲1.磺酰脲类降糖药发现：SNHH2NOOSNNCH3CH3H2NSNHOONHCH3O磺胺异丙噻哒唑氨磺丁脲磺胺异丙噻哒唑治疗伤寒，引起低血糖。氨磺丁脲有更强的降血糖作用，第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，副作用多、对骨髓毒性大被停用。自上世纪50年代起，已开发三代口服磺酰脲类降糖药磺酰脲类降血糖药作用机制：胰腺β细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道以及电压-敏感的钙通道。药物与胰腺β细胞膜的受体结合，关闭钾通道而阻断钾离子外流，促进胞外钙离子内流，触发胰岛素的释放。第一代的磺酰脲类降糖药结构特点：磺酰基上R为单取代苯；脲基上R1为脂肪链、脂环或杂环，碳原子数3～6，降血糖活性显著。RSNHNHR1OOOR-R１-H3C-C4H9Cl-C3H7甲苯磺丁脲氯磺丙脲4-甲基-N-((丁氨基羰基))苯磺酰胺N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamideSOONHNHO甲苯磺丁脲（Tolbutamide）理化性质：含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀。此性质可被用于甲苯磺丁脲的鉴定。SOONHNHONaOHSOONNHONaH2O临床用途及体内代谢：降糖作用较弱，用于轻中度Ⅱ型糖尿病，但安全有效，适合老年糖尿病人。体内代谢：H3CSNHOONHR1OHOH2CSNHOONHR1OactiveHOOCSNHOONHR1Oinactive甲苯磺丁脲化学合成：HOHClClNH3C2H5OH,H2NH2SO4CH3C6H5,H2N1/2H2SO4H3CSO2NHCONH2SOONHNHO第二代的磺酰脲类降糖药结构特点：比第一代磺酰脲类降糖药结构复杂；磺酰基上R为酰胺乙基苯单取代苯；脲基上R1为环己基侧链；吸收迅速，作用强，长效，毒性低。RSNHNHR1OOOR-R１-格列本脲格列吡嗪NNH3CNHONHOOCH3Cl格列吡嗪(Glipizide)NNH3CNHOSNHNHOOO5-甲基-N-[2-[4-[[[[环己氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺N-[2-[4-[[[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-5-methylpyrazinecarboxamide理化性质：为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎无味；mp.203℃～206℃。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。体内代谢：本品的代谢为环己烷上的氧代和吡嗪环的裂解，代谢产物均无活性。NNH3CNHOSNHNHOOONNH3CNHOSNHNHOOOOHNNH3CNHOSNHNHOOOOHH3CNHOSNHNHOOO+化学合成：NNH3CNHOSNHNHOOONNH3CNH2OSNH2OO+H2NClCOOEt,Et3NNNH3CNHOSNH2OOO=C=N2.非磺酰脲类降糖药电子等排体取代磺酰胺脲结构，促成非磺酰脲类的类似药物发现。与磺酰脲类药物的作用机理相似与磺酰脲类有不同之处：药物在胰腺β细胞的结合位点和亲和力不同。瑞格列奈（Repaglinide）NNHOCOOHOCH3H3CCH32-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸（+）2-Ethoxy-4-[2-[[(1S)-3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoicacid]理化性质：为白色、无臭、粉末状晶体。mp.126-128℃（乙醇/水(2:1)）[α]D20+6.97°(c=0.975inmethanol)。本品含一个手性碳原子，S（+）构型异构体的活性是R（-）构型的100倍，临床上使用S（+）构型体。体内代谢：餐时血糖调节剂，餐前15分钟服用，经胃肠道迅速吸收。起效快、血浆半衰期短，起效时间30分钟，可持续时间不到4小时，因而发生的低血糖几率低。本品代谢在肝脏，通过P4503A4氧化，代谢物无活性，主要通过肾脏排泄。化学合成：ClCHONCHONH3CCH3ONH3CCH3OHHNDMF,K2CO3(CH3)2CHCH2MgBrNa2Cr2O7H2SO4NH3CCH3NCH3NH3CCH3NHCH3NH3CCH3NH2H3CNH2H2Raney-NiPa/C,H2NNHOCOOHOCH3H3CCH3NNHOOCH3H3CCH3OCH3OHOOOCH3OCH3O三、胰岛素增敏剂(InsulinEnhancers)胰岛素增敏剂双胍类噻唑烷二酮类按化学结构分类：盐酸二甲双胍(metforminhydrochloride)H3CNNHNH2NHNHH3CHCl1,1-二甲双胍盐酸盐N,N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride理化性质：白色结晶或结晶性粉末；无臭。易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、乙醚和氯仿。mp.220～225℃。二甲双胍具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值为12.4。其盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68，呈近中性。体内代谢：吸收快，半衰期短(1.5～2.8h)，几乎全以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。盐酸二甲双胍的降糖作用弱于苯乙双胍，但其副作用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。仅约20%的人有轻度胃肠反应，使用安全。作用机制与临床用途：增加葡萄糖的无氧酵解和利用；改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。抗高血糖药，对正常人无降糖作用；盐酸二甲双胍还具有降低血脂、血压，控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病患者的首选药。化学合成：由氯化二甲基铵和双氰胺在130～150℃加热0.5～2小时缩合来制备：反应中生成的二甲双胍可能经历分子内重排，分解产生二甲基胍和氰胺。H3CNNHNH2NHNHH3CHClNHNH2NHNHNHClH2NNNNH2(H3C)2NHNH(CH3)2NH3NCNNH2(H3C)2HNNH2NHNCNH22.噻唑烷二酮类降糖药是胰岛素增敏剂的主要类型；药物结构上均具有噻唑烷二酮的部分;作用靶点为细胞核的过氧化酶-增殖体活化受体(PPARγ)。药物可使胰岛素对受体靶组织的敏感性增加，减少肝糖的产生。增强外周组织对葡萄糖的摄取。马来酸罗格列酮（Rosiglitazonemaleate）ONHSOONNCH3HHCOOHCOOH5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedionemaleate理化性质：为白色或类白色粉末，可溶于乙醇和pH2.3的水性缓冲液，在生理pH范围内溶解性随pH升高而降低。mp.122～123℃。pKa6.1～6.8。体内代谢：罗格列酮在体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排出。主要代谢产物为N-脱甲基和吡啶环3-或5-羟基化产物，以及它们的硫酸、葡萄糖醛酸结合物。体内代谢过程：ONHSOONNCH3ONHSOONHNONHSOONNCH3HOONHSOONHNHON-脱甲基N-脱甲基羟基化羟基化结合物结合物结合物临床用途：罗格列酮是PPARγ激动剂适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的II型糖尿病患者。不良反应是引起肝脏转氨酶水平升高、轻度水肿及贫血。化学合成：NClHNOHOHNNCH3FCHOKOHTHF,,OCHONNCH3NHSOOONHSOONNCH3H2Pd-C,ONHSOONNCH3HHCOOHCOOHONHSOONNCH3HHCOOHCOOH四、α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-GlucosidaseInhibitors)α-葡萄糖苷酶是位于小肠粘膜细胞刷状缘内的一组水解酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）；食物中的碳水化合物必须被水解成单糖才能被吸收利用，水解依赖于α-葡萄糖苷酶的作用；α-葡萄糖苷酶能促进肠道食物中碳水化合物分解成单糖，经小肠上段上皮细胞吸收后进入血循环，引起餐后血糖升高。α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制：淀粉α-淀粉酶麦芽三糖麦芽糖α-糊精麦芽糖酶异麦芽糖酶α-糊精酶葡萄糖蔗糖蔗糖酶葡萄糖果糖主动转运主动转运被动转运小肠腔小肠壁刷状缘糖运输伏格列波糖米格列醇常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂：NHOOOOCHHOH2CHOOHOHOHOHOHOHOHCH2OHCHOHCHOHCH2OHCHOHCHOHOHOOHOHHNOHOHOHNHOHOOHOHOH阿卡波糖伏格列波糖米格列醇第二节骨质疏松治疗药物（DrugTherapiesUsedtoTreatOsteoporosis）骨质疏松治疗药物抑制骨吸收药物刺激骨形成药物按作用机制分：骨质疏松的产生与体内钙磷代谢的骨吸收和骨形成两个方面相关。一、激素及相关药物(HormonesandRelatedAgents)（鲑鱼）降钙素（Calcitonin）H-Cys-Ser-Asn-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-LysNH2-Pro-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Asn-Thr-Arg-Pro-Tyr-Thr-Gln-Leu降钙素是哺乳动物甲状腺中的甲状腺滤泡旁细胞（C-细胞）中分泌的多肽激素。商品的降钙素有三种，即鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素及Asu17-鳗鱼降钙素，均用合成法制得，主要用于治疗骨质疏松症。依普黄酮（Ipriflavone）OOOH3CH3C7-(1-甲基乙基)-3-苯