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第十四章心脏疾病药物和血脂调节药（一）强心药物(Cardiacagents)强心药为可以加强心肌收缩力的药物，又称为正性肌力药。可分为如下四类：①抑制膜结合的Na＋、K＋-ATP酶活性的强心苷；②β-受体激动剂；③磷酸二酯酶抑制剂；④加强肌纤维丝对Ca＋的敏感性钙敏化药。1.强心苷类（CardiacGlycosides）强心苷类药物对心肌收缩力较强，目前仍是治疗心衰的重要药物。主要品种有洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K以及铃兰毒苷。主要缺点：安全范围小、强度不够大。CH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOCH3H3CHOHOHHOOOOH3CHOOH3COHOCH3OAcOOHHOHOHOHOOCH3HOCHOHOHHOOOH3CH3COOOHHOHOOHOCH3HOCHOHOHHOOH3CHOHOOOH洋地黄毒苷毛花苷C毒毛花苷K铃兰毒苷强心苷类药物结构特点：由糖苷基和配糖基两部分组成，环A-B和C-D之间为顺式稠合，环B-C之间为反式稠合。C-10和C-13两个角甲基与3位羟基均为β-构型。14位的β-羟基通常为游离。17位内酯环也是特征之一，植物来源强心苷类化合物内酯环为五元环，动物来源强心苷则为六元环。五元环的α，β-不饱和内酯称为卡烯内酯，含两个双键的六元酯环化合物称为蟾二烯羟酸内酯。C17位上的内酯环构型对其活性也有影响，β-构型活性降低；双键被饱和，活性降低。强心苷的糖多连接在3位的羟基上，多为D-葡萄糖、D-洋地黄毒糖、L-鼠李糖和D-加拿大麻糖。糖的连接方式多为β-1,4-苷键，有些糖以乙酰化的形式出现，苷的脂溶性改变，对药物代谢动力学的影响很大。将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大，易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，苷元不能作为治疗药物。地高辛Digoxin化学名为(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)–O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羟基卡-20(22)烯内酯。CH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOOH理化性质：白色透明结晶性粉末，味苦，难溶于水和醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。用途：临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速有利。2.β-受体激动剂类（β-adrenergicagonists）临床上治疗心衰使用的肾上腺素β1-受体激动剂为多巴胺衍生物。这些衍生物保持了强心作用并且对心率、动脉收缩及心律失常的影响较小。多巴酚丁胺为此类药物的代表，它为心脏β1-受体选择性激动剂，用于治疗心衰。为解决口服问题，对多巴酚丁胺进行了结构修饰，得到异波帕胺、地诺帕明、多培沙明及布托巴胺等。非多巴胺衍生物的β-受体激动剂，主要有扎莫特罗和普瑞特洛。普瑞特洛是选择性的心脏β1-受体激动剂，对肺与血管的β2-受体则无明显兴奋作用，用于治疗伴有心肌梗塞的心力衰竭的治疗。3.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂与强心苷类作用靶点不同。通过抑制PDE-Ⅲ的活性，明显减少心肌细胞cAMP的降解而提高cAMP含量。此类药物中米力农是氨力农的同系物，对PDE-Ⅲ选择性更高，强心活性为氨力农的10~20倍，不良反应很少，且口服有效。依洛昔酮是咪唑酮类衍生物，为PDE-Ⅲ强效选择性抑制剂。匹罗昔酮为依洛昔酮的类似物，但作用强5~10倍。（二）抗心律失常药物(AntiarrhythmicDrugs)1、抗心律失常药物的作用机理(ActionMechanismofAntiarrhythmicDrugs)抗心律失常药物的作用机理，主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征，其途径主要有以下四种：（1）降低自律性；（2）减少后除极与触发活动；（3）改变膜反应性而改变传导性；（4）改变有效不应期及动作电位时程减少折返。2.抗心律失常药的分类通常依VaughaWilliams法，将抗心律失常药分为四类：①I类为钠通道阻滞剂，I类还可进一步分为IA、IB、IC三类；②Ⅱ类为β-受体阻断剂；③III类为延长动作电位时程药物；④Ⅳ类为钙拮抗剂。（1）IA类抗心律失常药物奎尼丁是此类药物中最早被发现并应用于临床的，普鲁卡因胺作用与奎尼丁相似，但更为安全，既可口服也可注射给药。丙吡胺为广谱抗心律失常药，其作用和用途与奎尼丁相似，对某些奎尼丁无效的病例亦有效，副作用小，故认为可以代替奎尼丁和普鲁卡因酰胺。西苯唑啉既可口服，又可注射，疗效准确，副作用少，优于奎尼丁和普鲁卡因酰胺。吡美诺为近年来开发的较好的IA类抗心律失常药，抗心律失常谱宽，安全范围大，不良反应少。奎尼丁Quinidine化学名为(9S)-6’-甲氧基辛可宁-9-醇。NH2CHHOHH3CON89手性：含有4个手性碳，奎尼丁(8R，9S)是右旋体。有碱性：叔氮原子碱性较强，其游离碱的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸盐水溶液的pH6.0~6.8。用途：临床主要用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏。（2）IB类抗心律失常药物属于IB类抗心律失常药物主要有利多卡因、美西律、妥卡胺和苯妥英，前三种药物即是钠通道阻滞剂，也是局部麻醉药。临床上可以治疗各种室性心律失常。利多卡因是一个安全有效的药物，口服后很快被肝脏破坏，故一般经静脉给药。苯妥英能抑制洋地黄中毒时所出现的触发活动，并可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞，是洋地黄中毒而致心律失常的首选药物。（3）IC类抗心律失常药物IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响。其代表药物为氟卡尼具有Ic类药物的共同特点，氟卡尼具有强的钠通道抑制能力，对心肌自律性及传导性有强的抑制作用，明显延长有效不应期，消失室性早博的效率很强。普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有β-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的β-受体阻滞活性，并还具有钙拮抗活性。莫雷西嗪是一新的抗心律失常药物，用于治疗房性和室性早搏，阵发性心动过速，心房颤动或扑动。醋酸氟卡尼FlecainideAcetate化学名为(±)N-(2-哌啶基甲基)-2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺。OCH2CF3OCH2CF3NHHNOCH3COOH.*手性：有两个光学异构体，用途：为广谱的抗心律失常药，有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用，用于抑制和控制室和室上心律失常，而对房性心律过速也是有效的。副作用：该类药物也有相当严重的致心律失常作用，大规模实验调查发现氟卡尼可明显增加心肌梗阻病人的死亡率。普罗帕酮Propafenone化学名为1-[2-[2-羟基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮。ONHOOHCH3*本品可抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作用。由于结构中含有β-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的β-阻滞活性并还具有钙拮抗活性。作用机理：手性：具有两个对映的旋光异构体（R）和（S），在药效和药物代谢动力学方面存在明显的立体选择性差异。两者均具有钠通道阻滞作用，但（S）型异构体的β-受体阻断作用是（R）型异构体的100倍。1、以乙酸苯酯为起始原料，在三氯化铝的催化下发生重排，得到邻羟基苯乙酮。2、邻羟基苯乙酮与苯甲醛反应，催化氢化将其分子中双键还原，再与环氧氯丙烷反应，3、按β-受体阻断剂合成方法，通过氨解，引入胺基丙醇结构，获得目标产物。普罗帕酮的合成方法普罗帕酮的合成路线OCH3OOHCH3OHOOPt/CH2OHOOHOClOOOH2NCH3AlCl3ONHOOHCH3*体内代谢：肝内迅速代谢，代谢产物为5-羟基普罗帕酮和N-去丙基普罗帕酮，二者均有抗心律失常作用。用途：在临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等。（4）钾通道阻断剂（PotassiumChannelBlockers）钾通道阻断剂也被称为Ⅲ类抗心律失常药物，它可产生APD延长效应，这主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。胺碘酮为其代表药物，临床上使用的同类药物还有溴苄铵、氯非铵，索他洛尔和N-乙酰普鲁卡因胺等。胺碘酮AmiodaroneHydrochloride化学名为(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙胺基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。OCH3OIIONCH3CH3HCl理化性质：类白色或淡黄色结晶粉末，易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，几乎不溶于水，pKa6.56，mp.156~158℃。体内代谢：主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似的药理作用。用途：为广谱抗心律失常药物。另外对α、β受体也有非竞争性阻断作用。对钠、钙通道均有一定阻滞作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。副作用：长期使用本品会导致皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着。能引起甲状腺功能紊乱等。（5）Ⅱ类β-受体阻断剂和Ⅳ类钙离子拮抗剂β-受体阻断剂具有较好的抗心律失常作用，约占所有抗心律失常药物数目的一半，为抗心律失常的重要药物。这类药物还有良好的抗高血压和抗心绞痛作用。许多钙离子拮抗剂是抗心律失常药的良药，临床上常用的是维拉帕米，地尔硫卓和苄普地尔。（三）抗心绞痛药物(AntianginalDrugs)抗心绞痛药物可分为三类：①硝酸酯及亚硝酸酯类；②钙拮抗剂；③β受体阻断剂及其他类型抗心绞痛药物。1.硝酸酯及亚硝酸酯类（NitratesandNitrites）这类药物治疗心绞痛已有一百多年，尽管随着钙拮抗剂和β受体阻断剂的发展，使心绞痛的治疗有了更多的选择，但硝酸酯及亚硝酸酯类仍为治疗心绞痛的可靠药物。本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯，在临床上使用的已超过10种。目前临床上使用的此类药物主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨醇酯及其代谢产物单硝酸异山梨醇酯以及甘露六硝酯，还有吗多明和硝普钠等。作用机制：硝酸酯类药物进入体内后可通过生物转化形成一氧化氮(NO)。NO作用具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物磷酸化状态的改变，结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化，松弛血管平滑肌。硝酸酯类药物连续用药后会出现耐受性，可能与“硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关。若在使用硝酸酯类药物的同时，给予保护体内硫醇类的化合物1，4-二巯基-2，3-丁二醇，不易产生耐药性。硝酸甘油Nitroglycerin化学名为1，2，3-丙三醇三硝酸酯。O2NOONO2ONO2本品舌下含服能通过口腔粘膜迅速吸收，直接进入人体循环可避免首过效应，舌下含服后血药浓度很快达峰，1~2min起效，半衰期约为4.2min。用途：松弛血管平滑肌，扩张静脉与冠状动脉，临床用于治疗心绞痛。硝酸异山梨酯IsosorbideDinitrate化学名为1,4,3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯；又名硝异梨醇，消心痛。OOO2NOONO2HH体内代谢：进入人体后很快被代谢为2-单硝酸异山梨醇酯和5-硝酸异山梨醇酯，均具有抗心绞痛活性。5-单硝酸异山梨醇酯已被开发为临床用药，名为单硝酸异山梨酯，水溶性增大，副作用降低。临床用途具有冠脉扩张作用，临床用于治疗心绞痛，冠状循环功能不全，心肌梗塞等的预防，为长效抗心绞痛药。（四）血脂调节药（PlasmaLipidsRegulators）1.血脂的化学和生物化学血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯、甘油酯、磷酯等组成。（1）胆固醇的合成和降解胆固醇的合成：1、以乙酰辅酶A为起始原料，先生成羟甲戊二酰辅酶A；2、在羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶催化下，硫酯还原为伯羟基，生成甲羟戊酸。这是胆固醇生物合成的第一控制环节。3、第二阶段为由六个异戊烯基焦磷酸酯合成鲨烯。4、第三阶