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第十五章细胞衰老与细胞死亡β-半乳糖苷酶染色编码核膜蛋白的基因发生突变成人早衰症：患者因DNA解螺旋酶基因（WRN)突变而导致DNA不能够正常修复衰老相关基因与抗衰老基因衰老相关基因：MORF4,p16抗衰老基因：EF-1α,WRN,SIRT1,Klotho细胞清除自由基的防御系统正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括酶系统和非酶系统：•酶系统：超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）。•非酶系统：维生素E、醌类物质等电子受体。研究显示（1994），将铜锌超氧化物岐化酶基因导入果蝇，使转基因果蝇具有3个拷贝的SOD基因，其寿命比野生型延长1/3。这个实验为衰老的自由基学说提供了有力的证据。•Harley等人发现人体内成纤维细胞端粒每年缩短14-18bp，1990他提出细胞衰老的端粒假说。•主要思想：端粒是细胞衰老的“有丝分裂钟”，随细胞每次分裂，端粒不断缩短；当端粒长度缩短达到一个阈值时细胞进入衰老。•生殖细胞、癌细胞具有端粒酶活性，能维持端粒长度，从而能持续增殖；•脂褐质是一些长寿命的蛋白质和DNA、脂类共价缩合形成的巨交联物，次级溶酶体是形成脂褐质的场所，由于脂褐质结构致密，不能被彻底水解，又不能排出细胞，结果在细胞内沉积增多，阻碍细胞的物质交流和信号传递，最后导致细胞衰老。•如老年性痴呆（AD）就是由β-淀粉样蛋白沉积引起的，因此β-AP可做为AD的鉴定指标。第二节细胞死亡•神经细胞发育过程中，未与靶细胞配对的细胞发生凋亡。•哺乳动物发育早期连在一起的指间的蹼通过细胞凋亡清除。•蝌蚪向成体发育过程中尾部细胞的凋亡。凋亡的生物学意义•清除多余的细胞•清除发育不正常的细胞•清除有害的细胞细胞凋亡的形态学特征细胞凋亡的发生过程，在形态学上可分为三个阶段：（1）凋亡的起始：•细胞表面的特化结构如微绒毛消失，细胞间接触的消失，但细胞膜依然完整；•线粒体大体完整，但核糖体逐渐从内质网上脱离，内质网囊腔膨胀，并逐渐与质膜融合；•染色质固缩，形成新月形帽状结构等形态，沿核膜分布；•细胞质也发生固缩。（2）凋亡小体（apoptoticbodies）的形成•核染色质断裂为大小不等的片段，与某些细胞器（如线粒体）一起聚集，为反折的细胞质膜所包围。细胞表面产生了许多泡状或芽状突起，逐渐形成单个的凋亡小体。（3）凋亡小体逐渐为邻近的细胞所吞噬并消化•整个过程细胞质膜保持完整，细胞内容物不会渗漏到细胞外环境，因而不会引起炎症反应。细胞核变化：染色质固缩，形成新月形帽状结构等形态，沿核膜分布，形成核碎片4.线粒体在细胞凋亡中的作用细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放，作为凋亡诱导因子，细胞色素c能与Apaf-1、caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡体（apoptosome），然后召集并激活caspase-3，进而引发caspases级联反应，导致细胞凋亡。（三）失巢凋亡——另一种凋亡形式失巢凋亡：是又一种形式的细胞程序死亡，是在脱离原来生存环境的特殊情况下发生的细胞凋亡，是因细胞与细胞外基质和其他细胞脱离接触而诱发的。三、细胞凋亡的影响因素四、细胞凋亡的分子机制线虫虫体共有1090个细胞，在发育过程中有131个细胞发生凋亡。在这一过程中确定15个与凋亡相关的基因。TheApoptoticSysteminMammalsAhumanmonocyte-derivedmacrophageingestsmultipleapoptoticbodies五、细胞凋亡的检测形态学观测利用各种方法对细胞染色，再在光镜、荧光显微镜、电镜下检测其形态特征。台盼蓝被生活细胞、凋亡细胞拒染，但可将坏死细胞染成蓝色；借助苏木精-伊红染色（H.E)、Giemsa染色、孚尔根染色、DAPI染色等，可观察到动物细胞的细胞核及染色体变化特征；TEM和SEM可观察凋亡细胞的细胞核、染色体、凋亡小体、细胞表面结构、细胞器的变化特征。根据凋亡细胞DNA断裂和丢失，采用碘化丙啶使DNA产生激发荧光，用流式细胞仪检出凋亡的亚二倍体细胞，同时又能观察细胞的周期状态。（一）细胞凋亡过低导致相关疾病的发生肿瘤：凋亡抑制基因和凋亡活化基因表达异常系统性红斑狼疮：Fas表达缺陷，导致T淋巴细胞凋亡障碍。（二）细胞凋亡过度导致相关疾病的发生神经退行性疾病——神经元凋亡AIDS——CD4T细胞凋亡，免疫系统崩溃-心血管疾病——多种细胞的凋亡引起功能障碍六、细胞凋亡与疾病自噬类型1.微自噬（micro-autophagy）2.巨自噬（macroautophagy）3.分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediatedautophagy，CMA）