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第十五章抗肿瘤药antineoplasticagents第一节生物烷化剂（bioalkylatingagents）也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。缺点：烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。易产生耐药性烷化剂的分类目前该类药物，按化学结构分氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元醇类金属铂类配合物一、氮芥类1.盐酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。NClClHCl作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成烷基化部分是抗肿瘤的功能基载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥一、氮芥类一、氮芥类NClClO2.氧氮芥氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性一、氮芥类4.苯丁酸氮芥美法仑氮甲*瘤可宁溶肉瘤素NClClHOONClClHOOHNH2NClClHOOHNHO用其钠盐，水溶引入氨基酸，以降低毒性性好，易吸收期达到靶向作用提高作用选择性一、氮芥类5.环磷酰胺（癌得星）*命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解NHPOONClCl12·H2O一、氮芥类设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑1.肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。2.磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。一、氮芥类异环磷酰胺将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。NPOONHClClNHPOONHCl二、乙撑亚胺类合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用二、乙撑亚胺类1.塞替派是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。OPNNNSPNNN三、亚硝基脲类结构特征：1.具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元2.β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等3.具有最广谱的抗肿瘤作用4.N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化三、亚硝基脲类1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液ClNHNClONO321三、亚硝基脲类2.洛莫司汀3.司莫司汀对何杰金病、肺癌抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效毒性低优于卡莫司汀ClNNHONOClNNHONO三、亚硝基脲类4.链佐星对胰小岛细胞癌有独特疗效。OHOHOOHOHHNNOH3CNO三、亚硝基脲类5.氯脲霉素尤其对骨髓的抑制副作用更小OHOHOOHOHHNNONOCl四、甲磺酸酯及多元醇类1.白消安（又名马利兰）*代表药命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯H3CSOOOOSCH3OO四、甲磺酸酯及多元醇类双功能烷化剂：1.与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联2.与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子SOOSOOOOSOOOR-HN+RNH2OSOO+H+SOOSOOOOR-HN+四、甲磺酸酯及多元醇类体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。四、甲磺酸酯及多元醇类二溴甘露醇二溴卫矛醇脱水卫矛醇R=-HDADAGR=-Ac体内通过脱去溴化氢，形成疗效更强，能通过血双环氧化物，产生烷化作用脑屏障，DADAG毒性更低BrBrOHHHOHHOHHOHBrBrOHHHOHHOHOHHOOHORHHOR五、金属铂配合物1.顺铂（又称顺氯铂氨）命名：(Z)-二氨二氯铂性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。PtClH3NClH3N五、金属铂配合物作用机制：活泼离子与DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无此作用。合成，侧重于无机反应。五、金属铂配合物2.卡铂（碳铂）3.奥沙利铂毒性小，解决水溶性第一个对膀胱癌有效第二代铂配合物第一个手性铂类药物PtOH3NOH3NOOH2NNH2PtOOOO第二节抗代谢抗肿瘤药物AntimetabolicAgents作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。特点：抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。抗代谢药物分类嘧啶拮抗剂嘌呤拮抗剂叶酸拮抗剂生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物一、嘧啶拮抗剂1.氟尿嘧啶*5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。HNNHOFO2.盐酸阿糖胞苷*化学名：1β-D-呋喃型阿拉伯糖胞嘧啶盐酸盐性质：极易溶于水。本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果NNH2NOHHHOHOHHOOHHCl二、嘌呤拮抗剂设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。NNNHNOH1.巯嘌呤6-MP化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色NNNHNSHH2O三、叶酸拮抗剂叶酸是核酸生物合成的代谢物叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。NNNNH2NOHNHNHOOOHHOOH甲氨蝶呤*化学名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。NNNNH2NNH2NNHOOOHHOOHCH3第三节抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。一、多肽类抗生素1.放线菌素D，又称更生霉素性质：遇光极不稳定水中几乎不溶ONCH3CH3NH2OOL-ThrL-ThrOD-ValOD-ValOL-MevalL-MevalSarL-ProPro-LSar2.博来霉素又称争光霉素。易溶于水水溶液呈弱碱性，较稳定。NNHNH2NONH2ONH2HHCH3H2NOHNNHOH3CHOH3CHNONHOSNHHHHHHOHCH3NSROONNHOOHOHHOOOOHONH2OOHHBleomycinA2R=BleomycinB2R=BleomycinA5R=BleomycinR=HNS+X-CH3HNNHNH2NHHNHNNH2HNHNCH3二、蒽醌类1.盐酸多柔比星(阿霉素)易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。OOOH3COHOHOR1OHOH3CNH2R3R2OHDoxorubicin（多柔比星）R1=R3=-OHR2=-HDaunorubicin(柔红霉素)R1=R2=-HR3=-OHEpitubicin（表柔比星）R1=R2=-OHR3=-H第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物1.羟基喜树碱NNOOOOHH3CHO2.硫酸长春碱VLB结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。缺点：骨髓抑制，神经毒性长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低HNNOHCH3OOH3COH3CNNR1OHOHHOR2CH3R3R1R2R3长春碱(Vinblastine)-CH3-OCH3-COCH3长春新碱(Vincristine)-CHO-OCH3-COCH3长春地辛（Vindesin）-CH3-NH2-H