中药新制剂工艺研究

第七章中药新制剂工艺研究中药制剂——联结中医与中药之间的桥梁。将中医临床提供的有效方药，按照中医药的理论观点和临床需求，采用现代化科技手段，经过特殊加工，制成具有特殊形态和内涵的中药制剂，以满足临床需要。中药制剂工艺研究是一个对方药与疗效关系认识的过程，是一个对有效物质选择和富集的过程，是通过特殊造型而控制给药方法和药效发挥的过程，是对中医方药进行提高的过程。在这些过程中需要进行：选择适当的剂型、合理的工艺、适宜的辅料和科学的包装。工艺研究过程应对剂型、工艺路线、工艺条件进行全面、系统的筛选。这种筛选是采用实验方法取得实测数据，再经过统计处理、择优选用。第一节概述一、制剂研究的重要性1、制剂是联结中医和中药的桥梁每味药都有其确切的性味归经、功能与主治，但因其成分多，所呈现的作用是多向性的，每种药物还有明显的副作用。临床用药却只要求发挥其某些方面的作用，即定向性很强。中医中采用三种方式：1，配伍组方，按各味药的药性（包括性、味、作用部位——归经、作用趋势——升降浮沉、补和泻及有毒和无毒等）和药与药之间的配伍关系（相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反等），选用适当药物、规定必要剂量而组成方剂。一般方剂包括主治药、辅助药、佐药和调和药。2，炮制加工；根据临床用药需要，控制单味药的作用趋向、作用强度及降低其副作用。3，制剂加工。附注：主治药——君药，针对疾病的病因、病机，起主要治疗作用的药物；辅助药——臣药，辅助主药而加强疗效的药物；佐药——治疗兼症或制约副作用的药物；调和药——使药，具矫味、调和等作用的药物。炮制——通过对药材进行特殊处理，以提高其药用价值、或降低其提取过程中的不稳定因素、或直接提取出药用部位的加工方法，包括有：大火炒制、沙炒、酒炮制、水浸等。2、制剂研究是中药新制剂的基础和目的1、中药新制剂的研究过程中，对其药效、毒理、临床研究都要求有一个合理的结果，且制剂稳定、质量可控，这些研究的物质基础是提供样品，在制剂研究过程中，自身可能存在正结果或负结果，但它为以下的各项研究必须提供合格而理想的供试品，因为鉴别、含量测定、药效、临床等实验不能出负结果。2、研究新制剂的目的：不仅是学术的探讨和使中医药学术水平的提供，即不仅为了论文，而且要为工厂提供更多的产品以赢利，为市场提供更多的优良商品以促进经济发展，为临床提供更多的新药以便治疗许多难治的疾病。新制剂研究的成果应是一个制剂，是一个产品。3、制剂研究是名、优、特、新产品的来源所谓的名、优、特、新产品，就是研究、改进现有疗效确切的中药制剂加工的剂型、工艺、辅料、包装质量，从而产生一个更好更新的制剂。二、制剂研究的特点1、中药新制剂的研究必须以中医药理论为指导；2、研究队形为复方，其成分复杂，作用多向，又不完全清楚，而且有效成分的含量极低。3、制剂研究的结果必须得到一个安全有效、质量稳定并具有一定商品性的产品。三、制剂研究的要求1、要有浓厚的中医药学特色中药新制剂是在中医药理论基础指导下完成的，该研究不仅是用中药材作原料，而且：1）处方组成应符合中医的辩证论治、理法方药的原则，方中君、臣、佐、使关系明确；2）制剂工艺研究应尽量围绕该方，强调功能主治，提取有效成分，除去无效成分，使制成品的作用性质、强度与原方尽可能保持一致；3）质量标准应做到对主要药物定性、定量，提高可控性；4）药效学研究要根据功能主治选定指标和方法；5）临床实验更需要应用中医观点设计方案，用中医方法实施，结果也要用中医方法来判断；6）产品的标签、说明书都应突出中医药特色，用中医药术语叙述，以便达到研究题目来源于中医临床、研究成果又服务于中医临床的目的。2、要有时代特色即尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备来研制真正的新产品。3、要有明显的社会效益和经济效益第二节处方筛选一、处方筛选的途径处方是中药新制剂研究的基础，也是制剂研究的根据。现在新药研究，不论是二类或三类药，不论处方来源于古方、验方，还还医院的协议处方，它们多来源于汤剂。这种处方是中医师在临床上根据辩证论治、立方谴药的原则。针对每位单独的病人处方，在漫长的岁月中积累，总结经验而成的。然而在中医药临床上很少用完整的原方，总是要随症增减，所以成方也存在一定的灵活性或空白范围；另一方面，成药适应范围广，必须要更有规律性和普遍性。因此，制剂研究必须筛选处方，所选处方必须具有特殊性和新颖性，而特殊性和新颖性是以实践基础坚实、疗效可靠，并有利于资源保护和可持续发展为前提。1、注意对新药材品种的开发利用中药材的品种来源约1万种以上，而目前为止，主要集中在普遍熟悉、广泛使用，且化学成分较为清楚、质量易于控制的300种左右药材范围内。因此难以创新，极易造成低水平重复。近年来，对银杏叶、绞股蓝、灵芝、红景天、松针、两面针等品种的开发，都是较成功的例子。2、注意对常用中药材品种潜在功用的开发利用中药的化学成分复杂，因此一味药具有多种功效，其主治病种更是多种多样的。对这些药材潜在功用的开发利用，是很有必要必要的。例如，三七，一般作为活血、止血、止痛作用，近年来对其补益强壮作用加以利用，开发出了许多产品；葛根由解表、渗疹、升阳、生津等，开发出其治疗心脑血管疾病的作用。3、注意对古方的精减化裁中药古方及近代验方数以万计，从中优选良方研制新药，是新药开发的重要途径。对一些配伍精当、药味不多、功用专一、疗效显著的方剂，可以直接加以利用，进行新制剂研究。4、注意根据不同的症型选方，发挥中医同病异治的特长和优势即不同的疾病，只要症型相同，均可在一定情况下，选用同一治法和方剂。二、筛选内容处方确定后，还有下列问题需要进行研究：1、药味筛选1）配伍要严谨中药处方中可对古方、验方作适当的加减，而成药则要求具有一般规律性才能广泛使用，所以，对古方、验方也应筛选出最基本的结构来，将方中作用相同、很次要的或配伍不当的药物去掉，保留其精华。中成药处方应尽量精炼严谨，因为：（1）药味多并不表示都符合中医理论；（2）处方药味的多少与其疗效高低并不成正比；（3）药味过多会给制剂研究带来困难；（4）药味多，组织原料难度大。2）用料要准确由于中药材的个体差异很大，受产地、采收季节、药用部位、加工方法等的影响较大，即使同一产地的，生长期不同、采用部位不同，有效成分的含量有很大差异。3）剂量的筛选（1）剂量——药物用于机体发生特定生物效应而产生治疗作用的成人一日平均用量。理想的剂量是药性和药效最佳，而不良反应最小。（2）中药复方中各味药的用量复方中各味药之间可能存在以下几种关系：a，产生协同作用，以增强疗效；b，相互拮抗而抵消、削弱原来的功效；c，相互作用而能减轻或消除原有的毒性或副作用，这在应用毒性药或剧烈药时必须考虑的；d，配伍上的禁忌，即原来无毒性或副作用的药物，配伍后产生副作用。中医处方中配伍应用药量的一般原则：a，方中君臣佐使药的用量依此呈规律性地减少；b，方中各味药用量尽量相等；c，方中主药（贵重药、毒性药）用量小于其它药味的用量。（3）日服量——处方中各药的总量。日服量是药物安全、有效的物质保证。日服剂量的选定依据：a，确定有效剂量；b，确定安全剂量，一些剧毒药物既要保证有效，又必须保证其安全；c，明确用途与剂量的关系：年龄与剂量的关系，有的药物作用面广，不同剂量有不同的疗效，用于不同疾病。第三节剂型筛选剂型筛选是研究中药新制剂的重要内容之一，因为药物制剂的剂型是影响中药制剂稳定性、给药途径、有效成分溶出和吸收、药物显效快慢、强弱的主要因素。即剂型与疗效直接相关。一、剂型与药物疗效的关系1、剂型对中药制剂稳定性的影响药物剂型不同，其稳定性有显著差异，因此，新药审批办法中对新制剂要作较长时期的稳定性考察。按照剂型不同，其考察时间各异。2、剂型对中药制剂有效成分的溶出和吸收的影响1）剂型不同，药物在体内的转运过程及血药浓度和时间关系明显不同；由于各种剂型物质结构不同，载药形式不同、释放药物的方式和速度不同，在体内运转过程及其血药浓度与时间关系明显不同：如口服剂型的有效成分经过肝脏，进行代谢，将有部分被损失；栓剂可从肠直下静脉进入血液，不经过肝脏等。2）剂型不同，给药后药物溶出、吸收不同，各自起效时间、达峰时间、作用强度也不同。从给药途径看，吸收速度、起效时间等一般按下列顺序由快到慢：静脉＞吸入＞肌肉＞皮下＞直肠或舌下＞口服＞皮肤。同一处方的不同剂型，其药物显效速度差异很大。例如，银黄的三种制剂——注射液、口服液、片剂，三者处方相同，单剂量都含黄芩苷109mg、绿原酸53mg。口服液和片剂的血药浓度：黄芩苷分别为1.88ug/ml、1.54ug/ml,绿原酸分别为1.33ug/ml、0.83ug/ml；血药浓度达峰时间口服液和片剂的黄芩苷分别为60min、180min，绿原酸分别为90min、180min。口服液和片剂的生物利用度，黄芩苷分别为88.94%、54.78%，绿原酸分别为47.2%、38.66%。可见，口服液的两种有效成分的生物利用度、血药浓度均明显优于片剂。二、剂型选择原则与依据中药剂型的选择应以临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验加以确定，应充分发挥各种剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带和使用方便为目的。1、满足临床需要病有缓急、症有表显，人有老幼，因此对剂型的要求亦各不相同。剂型不同，其载药量、释放药物有效成分的条件、数量、方式等都不同。2、根据药物及其有效成分的性质进行选择根据药中有效成分的性质选择剂型。中药制剂多为复方，每味药所含成分众多，如生物碱、黄酮、挥发油、甾体、苷类、氨基酸、蛋白质、蹂质等，它们的性质各异，例如，在溶解度、化学稳定性等方面差异很大。而制剂的剂型对稳定性、溶解性、体内转运吸收代谢等均有直接的关系。含有难溶性药材，如矿物质、羚羊角、麝香、朱砂等，溶解性很差，进行提取会造成很大损失，而且难以保证产品澄清度和疗效，所以不可能做成注射剂等。其它的如含挥发油成分的方药、苦味重的方药、含油脂较重的、有效成分在水中不稳定的方药等，均应根据具体情况进行具体分析、选择。3、根据处方规定的日服用量进行选择一、二类药物为提取有效成分或有效部位群，体积小，便于成型；而三、四类药物属粗制剂，虽经提取，但总固体量多，这类药物一般剂量较大，处方量小于30g，可做成胶囊、片剂，60g左右的可做成颗粒剂、丸剂、口服液等。4、根据工厂技术水平和条件进行选择第四节工艺路线的选择制剂的工艺路线是以保证实现处方的功能主治为目的，紧密围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定，它直接决定着提取物的种类、存在形式、提取物与功能主治的吻合程度，决定着制剂质量的优劣，也决定着制剂大生产的可行性和经济效益。一、工艺路线选择的依据应根据药物性质、制剂剂型及新药的类别、生产工艺、成本等因素加以考虑。1、药物性质具有毒性物质的药味如去甲乌头碱、乌头碱等含有毒性成分，应较长时间在水中加热使之降解、消除毒性；黄芩中含有黄芩酶，应沸水投料使黄芩酶失去活性；而夏枯草含齐墩果酸，为有效成分，但它不溶于水，易溶于醇，提取时用70~80%乙醇回流提取。2、剂型需要颗粒剂、胶囊剂、片剂等固体制剂，可以将量少的部分中药材打成极细粉，作为填充剂，而注射剂和口服剂等必须全方提取。3、新药类型的要求一、二类新药是有效部位或有效部位群，故必须全方提取；三、四类新药，可以部分提取。4、生产可行性及成本核算的需要a）可行性：如当归补血口服液，为当归、黄氏两味中药，可采用单独提取，再复合，也可以同时提取，但分别提取则路线长，工艺复杂，产品稳定性差，难以大规模生产。b）可操作性、安全性：如黄芩沸水投料，但工厂中采用蒸气加热，开罐可能引起罐内物料喷射出来。c）消耗少，成本低。第五节提取工艺路线的筛选一、一般原则1、系统性按照工艺路线确定的顺序，依次进行，不可遗漏，也不可颠倒；要对每一个环节的主要影响因素进行全面研究；对每一个因素进行三个水平或更多水平的比较研究（正交实验）。2、试验研究用原材料应保持一致性即中药材品种、药用部位、产地、采收季节、加