人卫版药理学第8版-37-胰岛素及其他降糖药

37胰岛素及其他降血糖药DiabetesmellitusDiabetesmellitus,oftensimplyreferredtoasdiabetes,isagroupofmetabolicdiseasesinwhichapersonhashighbloodsugar,eitherbecausethebodydoesnotproduceenoughinsulin,orbecausecellsdonotrespondtotheinsulinthatisproduced.Thishighbloodsugarproducestheclassicalsymptomsofpolyuria(frequenturination),polydipsia(increasedthirst)andpolyphagia(increasedhunger).TypesofdiabetesType1diabetes:resultsfromthebody'sfailuretoproduceinsulin,andpresentlyrequiresthepersontoinjectinsulin.(Alsoreferredtoasinsulin-dependentdiabetesmellitus,IDDMforshort,andjuvenilediabetes.)Type2diabetes:resultsfrominsulinresistance,aconditioninwhichcellsfailtouseinsulinproperly,sometimescombinedwithanabsoluteinsulindeficiency.(Formerlyreferredtoasnon-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDMforshort,andadult-onsetdiabetes.)Gestationaldiabetes:iswhenpregnantwomen,whohaveneverhaddiabetesbefore,haveahighbloodglucoselevelduringpregnancy.Itmayprecededevelopmentoftype2DM.EpidemiologyIn2000,accordingtotheWorldHealthOrganization,atleast171millionpeopleworldwidesufferfromdiabetes,or2.8%ofthepopulation.Itsincidenceisincreasingrapidly,anditisestimatedthatby2030,thisnumberwillalmostdouble.Diabetesmellitusoccursthroughouttheworld,butismorecommon(especiallytype2)inthemoredevelopedcountries.Thegreatestincreaseinprevalenceis,however,expectedtooccurinAsiaandAfrica.Theincreaseinincidenceofdiabetesindevelopingcountriesfollowsthetrendofurbanizationandlifestylechanges,perhapsmostimportantlyaWestern-stylediet.ComplicationsofDMAcutecomplicationsincludediabeticketoacidosisandnonketotichyperosmolarcoma.Seriouslong-termcomplicationsincludecardiovasculardisease,chronicrenalfailure,anddiabeticretinopathy(retinaldamage).Adequatetreatmentofdiabetesisthusimportant,aswellasbloodpressurecontrolandlifestylefactorssuchasstoppingsmokingandmaintainingahealthybodyweight.糖尿病由胰岛素分泌绝对或相对不足，或胰岛高血糖素过多引起，属于代谢紊乱性疾病。发病率在全球范围内呈上升趋势，是全世界发病率和死亡率最高的疾病之一病因：与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素改变有关分类：Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病，β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)糖尿病人数及医疗支出世界糖尿病人数由1980年1.53亿增至2008年3.47亿，预计2025年增至5亿人。2010年中国有超过9240万的糖尿病患者，已成为全球糖尿病第一大国。印度有5080万人，美国2580万人。现在全球每年用于糖尿病治疗的费用360亿美元，预计2025年达493亿美元。据IMS数据显示，2009年，中国口服糖尿病用药的市场销售额已达3.24亿美元；2010年将增长17.2%，达到3.8亿美元；未来5年内，中国口服糖尿病用药的市场销售额将超过6亿美元，到2018年将达到7亿美元。糖尿病并发症糖尿病并发症是一种常见的慢性并发症，是由糖尿病病变转变而来，后果相当严重。足病（足部坏疽、截肢）肾病（肾功能衰竭、尿毒症）眼病（模糊不清、失明）脑病（脑血管病变）心脏病、皮肤病、性病等是糖尿病最常见的并发症是导致糖尿病患者死亡的主要因素。糖尿病分类糖尿病治疗方法Ⅰ型糖尿病胰岛素替代疗法Ⅱ型糖尿病控制饮食，体育锻炼口服降血糖药物治疗胰岛素治疗第一节胰岛素胰岛素（insulin）来源：由β细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质。A、B链由二硫键以共价键相连体内过程口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2为9-10min，作用可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解药理作用1.糖代谢：调节血糖，促进合成代谢1）促进组织对糖的转运与摄取2）加速糖元合成，抑制分解3）加速糖的氧化4）抑制糖原异生来源去路Ins肠道吸收肝、肌肉合成糖原(-)（+）肝内糖异生血糖组织氧化供能肝糖原分解转化为甘油三酯Ins对糖代谢的作用2、脂代谢：促进脂肪酸的转运促进脂肪合成抑制分解↓游离脂肪酸和酮体生成3、蛋白质代谢：促进蛋白质合成、氨基酸转运抑制分解其他药理作用钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少。门冬胰岛素(诺和锐)门冬胰岛素(人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代)。比可溶性人胰岛素起效更快，持续作用时间更短，由于快速起效，所以一般须紧邻餐前注射，可于餐后立即给药。胰岛素药芯是特别设计与诺和诺德公司胰岛素注射器及诺和针配合使用。诺和诺德生产：57亿美元（2014）中、长效胰岛素制剂延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定，成为混悬剂注射后→沉淀→缓慢释放吸收中、长效制剂，不可静脉注射(皮下注射)来得时(甘精胰岛素）销售额：63.4亿欧元(2014)，赛诺菲生产。占据了长效胰岛素市场80％的份额。是一种在中性pH液中溶解度低的人胰岛素类似物。在本品酸性pH（pH=4）注射液中，完全溶解。注入皮下组织后，因酸性溶液被中和而形成的微细沉积物可持续释放少量甘精胰岛素，从而产生可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药浓度/时间特性。分类药物注射途径起效维持时间给药时间速效正规胰岛素静脉皮下立即1h内短急救餐前0.5h，tid－qid中效低精蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素皮下2-4h较长早晚餐前1h，qd-bid长效精蛋白锌胰岛素皮下3-6h长早晚餐前1h，qd单组分单组分牛胰岛素单组分猪胰岛素静脉或皮下立即1h内短急救餐前0.5h，tid－qid混合诺和制剂：短效与中效混和制剂皮下介于短效与中效间介于短效与中效间餐前0.5-1h，qd-bid常用胰岛素制剂四.临床应用－治疗糖尿病重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病其他临床应用极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成极化液(GIK)合剂纠正胞内缺K+提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸(FFA)，防治心率失常，心梗能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰胰岛素休克－精神病五.不良反应低血糖反应：是指血糖水平低过4.0mmol/l的现象，此现象只能发生在服用某种药丸或注射胰岛素期间。血糖2.77mmol/L(50mg%)致死及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异体蛋白进入人体所致胰岛素耐受性局部反应：皮下脂肪萎缩或增生胰岛素耐受性–胰岛素抵抗胰岛素抵抗(InsulinResistance，IR)是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，分为急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降。诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，持续48～72小时以上，且无并发症。抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）培养胰岛素分泌细胞2014年科学家用人类干细胞培养出胰腺β细胞，这种细胞能合成分泌胰岛素。I型糖尿病患者就是因为这种细胞丢失造成的，不过用胚胎干细胞或诱导干细胞培养成这种细胞，方法复杂。这种细胞并不能克服患者自身免疫系统对这种细胞的免疫攻击，但毕竟向糖尿病的细胞治疗前进了一大步。第二节口服降糖药（OralHypoglycemicDrugs）2型糖尿病判断标准2012年ADA糖尿病诊断标准：HbA1c≥6.5%FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)OGTT≥11.1mmol/L(200mg/dl)有高血糖的症状或高血糖危象，且随机血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl新指南2型糖尿病控制目标更新：血糖微调、血压放宽、血脂从严的综合管理检测指标目标值血糖*(mmol/L)空腹3.9-7.2非空腹≤10.0HbA1c(%)＜7.0血压(mmHg)＜130/80HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3甘油三酯(mmol/L)＜1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病＜2.6合并冠心病＜2.07体重指数(kg/m2)＜24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22mg/g)女性＜3.5(31mg/g)或：尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30mg/24小时)主动有氧运动(分钟/周)≥1502型糖尿病的控制目标检测指标目标值血糖*(mmol/L)空腹4.4-7.0非空腹＜10.0HbA1c(%)＜7.0血压(mmHg)＜140/80TC(mmol/L)＜4.5HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3TG(mmol/L)＜1.5LDL-C(mmol/L)未合并冠心病＜2.6合并冠心病＜1.8体重指数(BMI，kg/m2)＜24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.