人卫版药理学第8版-38-抗菌药物概论

第38章抗菌药物概论Introductiontoantibacterialdrugs抗生素（antibiotics）是由微生物或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物。临床常用的抗生素有微生物培养以及用化学方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下万种。1929年英国细菌学家弗莱明最先发现抗生素--青霉素。1943年，中国的微生物学家朱既明，从长霉的皮革上分离到了青霉菌，利用这种青霉菌制造出了青霉素。我国抗生素的使用现状中国是抗生素使用、生产大国，年产原料：21万吨，出口3万吨，人均年消费量138克左右(美国13克)。据2006~2007年度卫生部全国细菌耐药监测结果显示，全国医院抗菌药物年使用率高达74%，在美英等发达国家，医院的抗生素使用率仅为22%~25%。1995~2007年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%，其中细菌感染性占全部疾病的18%~21%，即80%以上属于滥用抗生素，每年有8万人因此死亡。中国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。学习要求1.掌握抗菌药的基本概念。2.掌握抗菌药物作用机制。3.掌握细菌耐药性产生机制。4.熟悉抗菌药合理使用原则。化学治疗相关术语化学治疗学(chemotherapeutics):研究药物、病原体、宿主之间相互作用、作用机制、作用规律的学科。化学治疗(chemotherapy)：应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗，简称化疗。化疗药物：用于治疗病原体所致疾病的药物。理想的化疗药：干扰病原体的重要功能，不影响宿主细胞。化疗药物病原体宿主致病力抗病能力宿主、药物、病原体三者之间的相互作用化疗药物评价指标:化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)：是衡量化疗药物的临床应用价值和安全性的重要参数,一般用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。CI高→疗效↑，毒性↓→临床价值↑，安全性↑CI高---并非绝对安全，如青霉素。第1节抗菌药物的常用术语1.抗菌药(antibacterialdrugs)2.抗生素(antibiotics)3.抗菌谱(antibacterialspectrum)4.抑菌药(bacteriostatic)5.杀菌药(bactericide)6.抗菌活性(antibacterialactivity)7.抗菌后效应(PAE,post-antibioticeffect)第1节抗菌药物的常用术语1.抗菌药(antibacterialdrugs):是指能抑制/杀灭细菌，用于防治细菌性感染的药物。包括:抗生素和人工合成抗菌药。2.抗生素(antibiotics)：是微生物(细菌、真菌、放线菌)的代谢产物，分子量较小(5000),低浓度时能杀灭/抑制其他病原微生物。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。第1节抗菌药物的的常用术语3.抗菌谱(antibacterialspectrum)：抗菌药物抑制/杀灭病原微生物的范围。分为窄谱抗菌药、广谱抗菌药。4.抑菌药(bacteriostatic):仅抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物。如四环素、磺胺药。10第1节抗菌药物的的常用术语5.杀菌药(bactericide)：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物。如青霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类。6.抗菌活性(antibacterialactivity)：药物抑制/杀灭细菌的能力。体外活性评价:MIC(minimalinhibitoryconcentration)MBC(minimalbactericidalconcentration)第1节抗菌药物的的常用术语7.抗菌后效应（抗生素后效应，PAE）(post-antibioticeffect)将细菌暴露于浓度MIC的某种抗菌药物后，再去除培养基中的抗菌药，则细菌繁殖在一定时间范围内(常以小时计)不能恢复正常，这种现象称PAE。PAE时程常有浓度依赖性。第1节抗菌药物的的常用术语首次接触效应（Fristexposeeffect,PEE）:抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。第2节抗菌药的作用机制1.抑制细菌细胞壁合成2.影响胞浆膜通透性3.抑制蛋白质合成4.影响核酸及叶酸代谢细胞壁功能：维持细菌形态、功能、菌体内渗透压。G+菌：胞壁厚，粘肽含量高，粘肽层数50层；菌体内渗透压高。G-菌：胞壁粘肽含量少，仅数层，外面依次有脂蛋白、外膜、脂多糖三层；菌体内渗透压低。哺乳动物细胞:无细胞壁。—抑制细菌细胞壁的合成—胞浆内胞浆膜细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸双糖十肽聚合物(直链)转肽酶粘肽磷霉素环丝氨酸↗↘万古霉素杆菌肽-内酰胺类——影响胞浆膜通透性——氨基糖苷类多粘菌素多烯类抗真菌药唑类抗真菌药→离子吸附作用→与G-菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜麦角固醇结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成---抑制细菌蛋白质合成---氨基糖苷类、四环素类→抑制30S亚基。氯霉素类林可霉素类→抑制50S亚基。大环内酯类------抑制细菌蛋白质合成-----氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类氯霉素类林可霉素类大环内酯类疑问上述抗生素能否影响人体蛋白质合成？细菌核糖体为70S,由30S和50S亚基组成；哺乳动物核糖体为80S,由40S和60S亚基组成；上述抗菌药对细菌核糖体有高度选择性,常用剂量下对宿主细胞蛋白质合成无明显影响。—影响叶酸和核酸代谢—磺胺类：抑制二氢蝶酸合酶,阻止四氢叶酸合成甲氧苄啶：抑制二氢叶酸还原酶，喹诺酮类：抑制DNA回旋酶，阻碍细菌DNA复制利福平：抑制DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。——影响叶酸代谢——谷氨酸食物+二氢蝶酸合酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶呤乙胺嘧啶抗菌药物作用机制第3节细菌的耐药性一、耐药性及分类二、耐药性产生的机制三、耐药基因的转移方式四、多重耐药的产生与对策一、耐药性及分类耐药性(抗药性，resistance):是指病原体或肿瘤细胞对化疗药物不敏感的现象。分为：固有耐药性(intrinsicresistance)：是由细菌染色体基因决定、可代代相传的耐药性。获得耐药性(acquiredresistance)：是由于细菌与抗菌药接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢而产生的耐药性。特点二、耐药性产生的机制1.产生灭活酶：水解酶、合成酶2.改变靶位结构：①改变靶蛋白结构②增加靶蛋白数量③生成耐药靶蛋白3.降低外膜通透性:如OmpF基因失活4.药物主动外排系统活性增强5.改变代谢途径:如耐磺胺药的细菌三、耐药基因的转移方式1.基因突变,并垂直传递给子代（少）2.细菌间水平转移(主要):(1)接合(conjugation):性菌毛供体菌————→受体菌(相同或不同种属)遗传物质(2)转导(transduction):噬菌体供体菌————→受体菌（同种细菌）质粒DNA(3)转化(transformation):同株或分类学上极相似的细菌四、多重耐药的产生与对策（一）多重耐药(multi-drugresistance):是指细菌对多种抗菌药物耐药。（二）产生多重耐药的主要细菌及机制：1、甲氧西林耐药金葡菌：产生β-内酰胺酶；改变PBP；产生新的PBP-2a。2、青霉素耐药肺炎球菌：产生分子量较大、与青霉素亲和力极低的PBP。（二）产生多重耐药的主要细菌及机制：3、万古霉素耐药肠球菌：7种基因表达耐药因子4、对第三代头孢菌素耐药的G-杆菌：产生超广谱β-内酰胺酶。5、对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌：细菌通透性改变；产生金属β-内酰胺酶（近来报道）6、喹诺酮类耐药的大肠埃希菌：非特异性主动流出泵；改变结合部位；减少摄取。（三）控制细菌耐药的措施1.严格控制抗菌药物的使用，合理应用，避免滥用；2.能用一种抗菌药控制的感染不用多种联合；3.能用窄谱抗菌药控制的感染不用广谱抗菌药；4.严格掌握预防用药、局部用药的指征；5.防止院内耐药菌交叉感染；6.对抗菌药物严加管理，必须凭医生处方购买第4节抗菌药物应用的基本原则一、尽早确定病原菌;二、按适应证选药;三、抗菌药物的预防应用,应严格掌握;四、抗菌药物的联合应用;五、防止抗菌药物的不合理使用六、根据患者机体功能状态选药治疗感染性疾病的最佳方案取决于：1.正确的诊断：疾病诊断，细菌学诊断体外药敏试验2.详尽的药理学知识：抗菌活性、药动学特性、适应症、不良反应等3.患者因素：年龄、防御功能、遗传因素、过敏史、感染部位、肝肾功能、妊娠、哺乳等。一、尽早确定病原菌症状早期：培养分离致病菌，进行药物敏感性试验：有针对性。未获知致病菌的严重感染：先大体推断，再进行药物敏感性试验，待明确，进行治疗方案调整。二、按适应证选药每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证。临床诊断、细菌学诊断和体外药敏试验可作为选药的重要参考。选药时还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。新生儿、老年人和肝肾功能不全的人应避免或慎用主要经肝脏代谢和肾脏排泄的毒性较大的抗生素。三、合理的预防性用药预防用药的指征：1.预防结肠或直肠手术后感染;2.防止闭塞性脉管炎患者截肢术或外伤导致的气性坏疽;3.预防流脑、疟疾、结核病、破伤风；4.预防风湿热复发/风湿病。四、合理的联合用药【联合应用目的】1.提高疗效；2.扩大抗菌范围；3.减少不良反应；4.延缓/减少耐药性产生。【联合应用的适应症】1.病因未明的严重感染；2.单一抗菌药不能有效控制的严重感染或混合感染；3.久用易产生耐药性的细菌感染；4.降低药物毒性；5.细菌性脑膜炎或骨髓炎。抗菌药物按作用性质分类Ⅰ类繁殖期杀菌剂:β-内酰胺类Ⅱ类静止期杀菌剂：氨基糖苷类,多粘菌素类Ⅲ类速效抑菌剂：四环素类、大环内酯类、氯霉素Ⅳ类慢效抑菌剂：磺胺类【联合应用的可能效果】Ⅰ+Ⅱ→协同Ⅰ+Ⅲ→拮抗Ⅰ+Ⅳ→无关/相加Ⅲ+Ⅳ→相加同类药物合用→毒性↑作用机制相似的药物合用→拮抗(氯霉素,大环内酯类,林可霉素类）五、防止不合理应用1、病毒感染；2、病因/发热原因不明；3、剂量过大/过小,疗程过长/过短；4、局部应用;必须选择供局部应用的药物；5、常规性使用广谱抗菌药/新上市的药物。六、根据患者机体功能状态选药肾功减退:应避免使用主要经肾排泄/具有肾毒性的药物(如两性霉素B、万古霉素、氨基苷类、环丝氨酸等),必须应用时酌情减量并监测血浓。肝功减退:禁用/慎用在肝代谢/具有肝毒性的药物，如红霉素酯化物、氯霉素等。六、根据患者机体功能状态选药新生儿:禁用氯霉素、SN类、呋喃类儿童：禁用影响生长发育的药物，如四环素，氟喹诺酮类孕妇哺乳期：禁用四环素、氯霉素、依托红-、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、SN类要点回顾1.基本概念：化学治疗，抗菌药，抗生素，抗菌谱，抗菌活性，化疗指数，抗菌后效应。2.抗菌机制：抑制细菌细胞壁合成，影响胞浆膜的通透性，抑制蛋白质合成，影响叶酸及核酸代谢。3.细菌耐药性：概念，固有耐药性，获得耐药性，耐药性产生的机制。思考题1、基本概念：化学治疗，化疗药物，抗菌谱,耐药性,化疗指数及其意义，抗生素，抗菌活性，抗生素后效应2、抗菌药物的作用机制。3、病原体产生耐药性的机制。4、抗菌药物应用的基本原则。5、抗菌药物联合应用的可能效果。