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1第三十九章β-内酰胺类抗生素β-LACTAMANTIBIOTICS2学习要求1．掌握β-内酰胺类抗生素的抗菌机制、影响抗菌作用因素及细菌耐药机制；掌握青霉素G抗菌作用及机制、应用、主要不良反应及用药注意事项；2．熟悉半合成青霉素类、头孢菌素类的抗菌作用特点及应用；3．了解其他β-内酰胺类抗生素的作用特点及应用。3β-内酰胺类抗生素第一节-内酰胺类抗生素的共性第二节青霉素类抗生素第三节头孢菌素类抗生素4概述β-内酰胺类抗生素(-Lactamantibiotics)系指化学结构中含有β-内酰胺环的抗生素，包括：青霉素类、头孢菌素类、非典型β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制剂等。主要特点：抗菌活性强、抗菌范围及适应症广、品种多、应用最多。5-内酰胺类共性（一）抗菌机制相同（二）细菌产生耐药性机制相同（三）化学结构相似（四）有交叉过敏反应6一、抗菌机制相同important1.作用于青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs)，抑制细菌细胞壁粘肽合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解、死亡。2.促发自溶酶活性，使细菌溶解。各种细菌PBPs的数量、种类、分子量大小、与β-内酰胺类的亲和力不同。7一、抗菌机制相同各种细菌PBPs的数量、种类、分子量大小、与β-内酰胺类的亲和力不同。与PBP1a、1b结合→细菌解体与PBP2结合→细菌变成不稳定球形、溶菌死亡；与PBP3结合→细菌分裂终止、溶菌死亡；与PBP4-6结合→无杀菌作用。8二、细菌产生耐药性机制相同（一）产生水解酶（二）酶与药物牢固结合（三）改变PBPs（四）改变菌膜通透性（五）增强药物外排（六）缺乏自溶酶important9（一）产生水解酶最常见机制-内酰胺酶（-lactamase)能使药物结构中的-内酰胺环水解裂开。从1940年发现至今已达200多种；根据底物及酶抑制剂的不同分为4大类11小类10（二）酶与药物牢固结合(牵制机制，trappingmechanism)-内酰胺酶+某些耐酶-内酰胺类抗生素↓结合↓药物滞留于膜外↓不能与PBPs结合11（三）改变PBPs1、PBPs结构改变2、PBPs合成数量增加3、生成新的PBPs如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）产生新的PBP2、合成PBP数量↑→多重耐药12（四）改变菌膜通透性敏感的G-菌产生耐药性主要通过改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构和数量→进入菌体药量↓。-内酰胺类药物→外膜孔道蛋白F(OmpF)→进入菌体。大肠杆菌→OmpF丢失→耐药性。13（五）增强药物外排细菌胞浆膜上主动外排系统主动排出药物常见细菌：大肠埃希菌、金葡菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。（六）缺乏自溶酶：如金葡菌。14三、化学结构相似青霉素类基本结构：6-氨基青霉烷酸（6-APA）头孢菌素的基本结构7-氨基头孢烷酸（7-ACA）CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点BA1234R1CNHSNOOR2COO-712345615四、有交叉过敏反应完全交叉过敏头孢菌素类天然青霉素半合成青霉素药物分类一、青霉素类抗生素二、头孢菌素类抗生素三、非典型-内酰胺类抗生素四、-内酰胺酶抑制药及其复方制剂1617第二节青霉素类（penicillins）【基本结构】母核：6-APA（噻唑环+β-内酰胺环）侧链：R-CO-（R被不同基团取代得到半合成青霉素）【分类】天然青霉素、半合成青霉素18一、天然青霉素青霉素G(penicillinG,benzylpenicillin，苄青霉素)普鲁卡因青霉素(procainebenzylpenicillin，双效西林)苄星青霉素(benzathinebenzylpenicillin,bicillin，长效西林)19青霉素G（penicillinG）【来源与性质】青霉菌培养液中提取。弱有机酸，常用其钠盐和钾盐，易溶于水。其结晶粉末在室温中稳定(制剂以粉针形式出现),水溶液极不稳定，易被酸、碱、氧化剂、重金属离子、青霉素酶所破坏，并产生致敏产物青霉噻唑蛋白和青霉烯酸，故应现用现配。20【体内过程】吸收：不耐酸，PO吸收少,需肌注或静滴分布：主要分布于细胞外液，脑脊液中少，但炎症时可达有效浓度；消除：几乎全部以原形肾排，90%经肾小管分泌，受丙磺舒的竞争性抑制。21【抗菌作用】important抗菌性质：繁殖期杀菌剂抗菌谱：1.对大多数G+菌(球菌、杆菌)、G-球菌、螺旋体、放线杆菌、少数G-杆菌(如流感嗜血、百日咳鲍特菌)有强大杀灭作用；2.对大多数G-杆菌作用弱，对肠球菌极不敏感,对真菌、原虫、立克次氏体、病毒无作用；3.金葡菌、淋球菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌极易产生耐药性。抗菌药物按作用性质分类Ⅰ类繁殖期杀菌剂:β-内酰胺类Ⅱ类静止期杀菌剂：氨基糖苷类,多粘菌素类Ⅲ类速效抑菌剂：四环素类、大环内酯类、氯霉素Ⅳ类慢效抑菌剂：磺胺类22【联合应用的可能效果】Ⅰ+Ⅱ→协同Ⅰ+Ⅲ→拮抗(大环内酯类与头孢类合用)Ⅰ+Ⅳ→无关/相加Ⅲ+Ⅳ→相加同类药物合用→毒性↑作用机制相似的药物合用→拮抗(氯霉素,大环内酯类,林可霉素类）中华医学会呼吸学分会在其制订的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》中，将头孢菌素类和大环内脂类联合应用作为经验治疗措施之一。建议在给药顺序上先给予杀菌剂后给予抑菌剂,或给予一个低于最小抑菌浓度(MIC)的大环内酯类抗生素和一个足量的头孢菌素类抗生素联合应用的办法。2324【临床应用】important敏感的G+球菌、G+杆菌、G-球菌及螺旋体感染：首选G+杆菌感染：首选+抗毒血清放线杆菌感染：首选。大剂量、长疗程25【不良反应】1.过敏反应：最常见、最严重。important2.毒性反应：1)周围神经炎2)青霉素脑病3)高血钾、高血钠3.赫氏反应：治疗梅毒、钩体病时出现4.其他：肌注局部疼痛、红肿、硬结。赫氏反应中文直译全称为“赫克斯海默尔反应”。最早由奥地利皮肤病学家JarischAdolfHerxheimer、KarlHerxheimer两兄弟在应用汞、砒霜及铋治疗梅毒过程中发现，患者表现为高热、大汗、盗汗、恶心及呕吐症状，皮肤病变扩大、恶化等，随着治疗进程的继续上述反应消失、缓解，表现为一过性、暂时性“恶化”，此反应因发现者而命名。26青霉素过敏反应表现轻者：皮肤过敏反应/血清样反应，停药/服用抗过敏药有效。重者：过敏性休克，死亡率10%。多发生在注射后20分钟内，也可发生在注射后数秒钟、数分钟、3天内/连用过程中。27【过敏反应防治】important1详细询问过敏史，青霉素过敏者禁用，其他药过敏者慎用；2皮试（初次应用,停用24h以上,中途换批号）注射后观察30min，避免在饥饿时注射；3应用前准备急救药品和器械，一旦休克立即抢救：AD，必要时糖皮质激素、抗组胺药，吸O2、人工呼吸、气管切开等。4避免滥用和局部应用；现用现配；28【过敏反应防治】5静滴时最好用生理盐水稀释，pH过↑/过↓→效价↓或产生致敏产物青霉素的最适pH为5-7.5NS4.5-7.05-10%GS3.2-5.5若用GS稀释，应在2h内用完。青霉素脑病青霉素脑病是青霉素的一种少见中枢神经系统毒性反应。通常青霉素仅有少量通过血脑屏障，但在用量过大，静滴速度过快时，大量药物迅速进入脑组织，即血及脑脊液中药物的浓度升高，干扰正常的神经功能致严重的中枢神经系统反应。出现反射亢进、、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡等，称之“青霉素脑病”。2930【药物相互作用】丙磺舒、阿司匹林、消炎痛竞争性抑制-内酰胺类药物从肾小管分泌；与氨基糖苷类合用→协同作用（抗菌谱↑，抗菌活性↑），但不能混合。与磺胺类、大环内酯类、四环素类、氯霉素合用→拮抗作用；与金属类配伍→活性↓与其他抗生素、维生素B或C等混合→混浊与氨基酸混合→抗原性↑31青霉素G特点优点：杀菌力强，毒性低。缺点：抗菌谱窄，不耐酸，不耐酶在其母核6-APA引入不同侧链，得到不同半合成青霉素。32二、半合成青霉素【共同特点】important1.耐酸、耐酶、广谱或抗铜绿假，抗G-菌2.对同一种敏感菌，抗菌效力＜青霉素G3.与青霉素G之间有完全交叉过敏反应。33二、半合成青霉素【分类】1.口服青霉素类（苯氧青霉素类）2.耐酶青霉素类（异恶唑类青霉素）3.广谱青霉素类4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类5.抗G-杆菌青霉素类34二、半合成青霉素1.口服青霉素类（苯氧青霉素类）青霉素Ⅴ（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点：1）耐酸，不耐酶，抗菌谱同青霉素G2）主用于敏感菌引起的轻度感染35二、半合成青霉素2、耐酶青霉素类（异恶唑类青霉素）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）双氯西林（dicloxacillin）最强氟氯西林（flucloxacillin）特点：1）耐酸，耐酶，抗菌谱同青霉素G2）主用于耐青霉素G的金葡菌感染36二、半合成青霉素3、广谱青霉素类：氨苄西林(（ampicillin）匹氨西林（pivampicillin）阿莫西林（amoxycillin）特点：1）耐酸，不耐酶，广谱；2）对G+、G-均有效，但对G-杆菌较强，对G+菌作用＜青G，对粪球菌作用＞青G，对铜绿及产酶金葡菌无效；3)主用于敏感菌所致多种感染包括伤寒、副伤寒37二、半合成青霉素4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林磺苄西林替卡西林呋苄西林阿洛西林哌拉西林美洛西林特点：①不耐酸，不耐酶，广谱；②抗G-杆菌、尤其对铜绿菌作用强大；③主用于铜绿、大肠、变形、流感杆菌、伤寒38二、半合成青霉素5.抗G-杆菌青霉素类：美西林（mecillinam）匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）特点：①对G-菌产生的-内酰胺酶稳定定②窄谱，对G-杆强，对G+菌弱，对铜绿无效；主要用于G-杆菌所致的尿路感染③为抑菌药，作用靶位是PBP2。39小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性：天然青霉素：不耐酸、不耐酶耐酸青霉素类：耐酸、不耐酶耐酶青霉素类：耐酸、耐酶广谱青霉素类：耐酸、不耐酶抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸、不耐酶40第三节头孢菌素类以7-ACA接上不同侧链而制得的半合成抗生素。【共同特点】与青霉素类相比1.抗菌谱广，杀菌力强；2.对-内酰胺酶较稳定；3.过敏反应少,与青霉素类有部分交叉过敏41【常用制剂分类】第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole头孢克洛cefaclor头孢替安cefotiam等第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis42【体内过程】1.吸收：某些头孢菌素耐酸口服吸收好，如头孢氨苄，多数头孢菌素需注射给药。2.分布：分布广，第三代头孢菌素穿透力强，全身给药后可到达房水、脑脊液中达有效浓度。3.排泄：主要经肾脏排泄；头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄。43【药理作用】抗菌谱：1.第一、二代对G+菌作用较强，对G-菌含铜绿菌及厌氧菌作用弱或无效；2.第三代对G-菌作用较强，对G+菌弱。3.第四代对G-菌、G+菌作用均较强。抗菌机制：与青霉素类相同。44【临床应用】第一代：主用于治疗耐青霉素金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代：主用于产酶耐药G-杆菌感染、敏感菌所致的感染，一般G-杆菌感染作首选药第三、四代：主用于重症耐药G-杆菌感染45【不良反应】1.过敏反应：皮疹多见，休克罕见。2.肾毒性：第一代多见。避免与肾毒性药合用3.出血：头孢孟多、头孢哌酮引起低凝血酶原症、PC减少；VitK防治。4.“醉酒样”反应（双硫仑样反应）：用药期间或停药3天内忌酒。5.二重感染：见于第三、四代。6.其他：胃