抗高血压药物的使用及研究进展

抗高血压药物的使用及研究进展高血压（hypertensive）是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。按照世界卫生组织(Who)建议使用的血压标准是：凡正常成人收缩压应小于或等于140mmHg(18.6kPa)，舒张压小于或等于90mmHg(12kPa)。如果成人收缩压大于或等于160mmHg(21.3kPa)，舒张压大于或等于95mmHg(12.6kPa)为高血压；血压值在上述两者之间亦即收缩压在141-159mmHg(18.9-21.2kPa)之间，舒张压在91-94mmHg(12.1-12.5kPa)之间，为临界高血压。诊断高血压时，必须多次测量血压，至少有连续两次舒张期血压的平均值在90mmHg(12.0kPa)或以上才能确诊为高血压。仅一次血压升高者尚不能确诊，但需随访观察[1]。高血压是最常见的心血管疾病，严重影响人的生活质量，因此降低高血压，控制并发症的发生率，提高生命质量，有很重要的临床意义[2]。目前来说，用于降压的药物主要有以下五类，即利尿剂、受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等。这五类药物在降压效果上没有本质差别，但每类药物在作用机制、副作用、适用范围以及对心脑血管病的发病率等影响方面则有明显的区别。利用优势互补原则，临床上经常使用联合用药来治疗高血压[3]。随着对高血压发病机制研究的不断深入，在高血压病因学、病理生理学和治疗学等方面都取得了令人瞩目的成就。在合理使用传统的几大类抗高血压药物的基础上，研究人员针对各个血压调节系统或环节开发的更为理想的抗高血压药，试用于临床或处在积极的临床前研究，取得了一定成效[4]。理想的抗高血压药应具有以下特点：①能有效降压而不产生耐受；②不良反应少；③不增加(甚至能改善)心血管病的危险因素；④能逆转靶器官的损害；⑤可改善患者的生活质量；⑥服用方便；⑦价格便宜。随着对高血压发病机制研究的不断深入，基因技术的不断发展，将会有更多更好的新型抗高血压药物问世。目前正在研究和处于开发之中的新一代药物有：肾素抑制剂，T型钙通道阻滞剂，内皮素受体拮抗药，咪唑啉受体激动药，基因治疗等。1常用抗高血压药物使用及存在的副作用1.1利尿剂（Diuretics）噻嗪类利尿剂被世界卫生组织列为一线降压药。由于其价格低廉、降压效果肯定，常单独应用于治疗轻、中度高血压，或与其他药物合用于中、重度高血压。使用小剂量的噻嗪类利尿剂，不仅降压效果明显，还可以预防冠心病、心肌梗死，减少原发性心跳停搏的危险，降低心血管疾病的发病率和死亡率。另外小剂量利尿剂对血糖影响小，不良反应少，适合老年高血压患者。但长期使用大剂量利尿剂则会导致一些不良反应，如电解质紊乱、血脂改变、糖耐量降低等，影响了患者的生活质量，因此小剂量利尿剂更适合治疗轻、中度高血压。其不仅有较好的降压疗效，还可以减少高血压患者的并发症。从药物经济学成本-效益角度分析，利尿剂也比其他药物价格低廉，但痛风患者禁用,糖尿病和高脂血症患者慎用，因大量使用此类药物可发生低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。非噻嗪类利尿药，如吲达帕胺和托拉塞米除有与氢氯噻嗪相似的降压作用外，尚有一定的抗钙作用，是一种新型强长效降压药。尤其适用于高血压伴血糖、血脂代谢异常及左心室肥厚的轻中度高血压患者，而且对血糖、血脂、血钾和尿酸的影响很小，是氢氯噻嗪较好的替代药。1.2β-受体阻滞剂(β-ReceptorBlockers)该类药物的发现和临床应用，是20世纪药理学和药物治疗学上重大进展的里程碑之一。其降压机制是抑制交感神经，降低心肌收缩力，减少心输出量，增加左室射血分数，改善心率变异性，增加心力衰竭患者的运动耐量。该类药物可分为三代，第一代受体选择性差，以普萘洛尔为代表。普萘洛尔是第一个用于临床的β受体阻滞剂。第二代具选择性β1受体阻滞作用，以氨酰心安，美多心安为代表。第三代兼有α1受体阻滞、β2受体兴奋和钙拮抗作用，如拉贝洛尔，地来洛尔，塞利洛尔，卡维地尔。临床治疗高血压通常使用β1受体阻滞剂阿替洛尔。β2受体阻滞剂会增加胰岛素抵抗，掩盖低血糖，并易引起心动过缓，对生活质量有一些影响，临床使用时应加以注意。1.3钙通道阻断剂(Ca2+ChannelBlockers,CCB)CCB主要通过扩张小动脉,降低外周血管阻力来达到降压目的。在降压同时,并不影响其他重要器官如心、脑、肾的血流量,尼莫地平尚能选择性扩张脑动脉及冠状动脉,增加脑部及冠状动脉的血流量。对脂质、糖代谢无影响,适用于合并高脂血症和糖尿病的患者。因其在肝脏代谢,故肾功能不全者可使用。1.4血管紧张素转换酶抑制剂(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors,ACEI)ACEI已应用于临床20余年，多个大规模临床试验证实能有效的降低血压，联合利尿剂效果更佳。治疗心力衰竭已成为首选。对急性心肌梗死，能降低病死率和防治心室重构、心室扩大，已成为冠心病二级预防的重要治疗方案之一。其能降低肾小球内压对肾脏有保护作用，尤其对糖尿病肾病已证明其能降低蛋白尿和延缓肾功能衰退的发生和发展，适用于老年高血压患者和糖尿病患者。常用药物有卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)及西拉普利(Cilazapril)。特别值得一提的是，该类药物不影响生活质量(日常工作、消化、睡眠、性功能等)，一般每天1片即可维持良好的降压作用。β-受体阻滞剂会增加胰岛素抵抗，掩盖低血糖，并易引起心动过缓，对生活质量有一些影响。常见副作用有疲劳、肢体冰凉以及诱发支气管哮喘。1.5血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(AngiotensinReceptorBlockers，ARB)经美国FDA批准用来治疗高血压的ARB有氯沙坦(losartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、坎地沙坦(candesartan)等。研究显示，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂具有肯定的抗高血压作用,对降低舒张压和收缩压均有良好的效果。阻断AngⅡ对心肌细胞的增殖作用，有效预防和逆转高血压所致的左心室肥厚。降低左心室的充盈压和后负荷，同ACEI一样可以改善充血性心力衰竭。对肾脏无副作用，有效肾血流量、肾血管阻力等均无明显改变。长期应用耐受性好，副作用有偏头痛、头晕、乏力等，但无持续性干咳和体位性低血压等不良反应。2联合用药高血压发病机制较复杂，单用一种药物治疗的有效率相对较低，虽然加大剂量可提高疗效，同时增加不良反应的发生率。一种更合理的治疗是在一类药物的基础上加用另一类药物进行联合用药，通过不同的互补作用降低血压[5]。同时联合用药必须掌握原则，合理用药。对采用低剂量单药治疗效果不满意的患者，可采用2种或多种作用机制不同的抗高血压药联合治疗。事实上，2级以上高血压为达到目标血压常需联合治疗。主要缘于：（1）一种抗高血压药往往只针对一种发病机制进行调整，单药治疗有效率仅为40％～60％；（2）联合治疗可使作用协同和互补，增强降压效果；（3）抵消彼此的不良反应；（4）利于重要器官的保护；（5）降低各药剂量；（6）方便服用，提高用药依从性。3抗高血压新药研究进展3.1肾素抑制药肾素是一种蛋白水解酶，血管紧张肽原是它的唯一底物。因此，抑制肾素的活性可使RAAS的限速过程受阻，导致体内Ang、AngⅡ及醛甾酮含量下降，进而引起血管舒张，水钠排出量增加，血压下降。肾素抑制药作为降血压药效应类似于或优于ACEI和AT1受体阻滞药，因为它阻断的是RAAS的起始环节。肽类肾素拮抗剂如雷米克林（remikiren），依那克林（enalkiren）属第一代肾素抑制剂，具有生物利用度低，口服有首过效应，易为蛋白酶水解等缺点，临床应用价值低。近来开发的选择性高、口服有效的非肽类肾素抑制药，如阿利克林（aliskiren）等，在动物实验中对肾素的抑制相平行，且克服了肽类肾素抑制药口服无效或生物利用度低、消除快的缺点。这一类肾素抑制剂有可能成为治疗高血压的理想药物[6]。3.2T-型钙通道阻滞剂平滑肌细胞膜上的钙通道存在L-型与T-型两种亚型。过去临床使用的钙拮抗剂均是阻滞L-型通道。由于以前缺乏特异性的T-型钙通道阻滞剂作为研究工具，目前对T-型钙通道的生理功能尚不完全明了。T-型钙通道存在于心脏起搏细胞，与心脏及血管的生长与重塑密切相关。扩张冠脉而缓解心绞痛，无负性肌力作用，无反射性心动过速，并能减慢心率，副作用小。尤其适用于高血压合并冠心病和心衰患者。选择性T-通道阻滞剂米贝地尔(mibefradil),对T-通道的作用是对L-通道作用的30～100倍，由于米贝地尔能抑制蛋白激酶C(PKC),阻断了细胞的增殖信号，因而能强烈抑制血管重塑及平滑肌细胞增殖，同时，它能阻断去甲肾上腺素及内皮素对血管的收缩作用，一项米贝地尔与ACEI的对照研究表明，米贝地尔在逆转左心室肥厚的保护肾功能方面略逊于依那普利[7]。米贝地尔的出现,不仅为高血压的治疗提供了一种新的武器,而且必将对T-型钙通道的生理功能的研究起着重大的推动作用。3.3咪唑啉受体激动药近年来研究发现，脑内有能特异性识别咪唑啉类化合物的部位，即咪唑啉受体（IR），其大体分为I1和I2两种亚型。咪唑啉I1结合点为对可乐定特别敏感部位，I1受体位于神经质膜，并与血压的中枢调节有关，I2结合点位于线粒体外膜，对于单胺氧化酶起调节作用。咪唑啉受体发现，为中枢抗高血压药物开创了广阔研发前景。利美尼定和莫索尼定是此类药物中主要药物，具有明显中枢调控血压作用，常见不良反应较少，并且它们对咪唑啉受体的选择性高于α2肾上腺素受体，与α2肾上腺素受体之间的残余亲和力较低，国外已开始使用莫索尼定(moxonidine)和利美尼定(rilmenidine),降压效果与可乐定相似，但副作用明显减轻。研究表明该类药物能有效抑制左心室肥厚，逆转血管重塑，抗心率失常，防止肾硬化，对血脂无不良影响，停药后无反跳现象[8]。这对药物中枢调控血压起到协同作用，同时又可避免中枢降压药的某些副作用的发生。3.4内皮素受体拮抗剂内皮素是体内一类作用非常强大的内源性血管收缩因子和压力肽，能强烈缩血管，使血压升高。因此，内皮素受体拮抗药（ETRA）作为血管舒张药能降低高血压患者的血压，在临床上将有广泛的应用前景。波生坦（bosentan）是首个可口服的非肽类、非选择性ETA/ETB受体阻滞药。临床研究显示，波生坦能降低高血压患者的血压，同时不引起反射性心动过速或影响神经内分泌系统的活性；波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐力，改善其血流动力学异常，明显降低肺血管阻力。目前已有多种ET-1受体阻滞药问世，有些具有受体亚型选择性，如ETA受体选择性阻断药塞塔生坦（sitaxsentan）、BQ-123、ETB受体阻滞药BQ-788；作用于ETA与ETB受体的阻滞药恩拉生坦（nrasentan）等。其中有些有望成为高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。由于内皮素的强烈血管作用效应，能收缩血管，升高血压，此外可加强中枢及外周交感神经活性，也可刺激肾素、醛固酮等的分泌，因此内皮素受体拮抗剂在临床上将有广泛的作用，现在已有各种ET受体拮抗剂出现[9]。总之，内皮素受体拮抗剂在心血管领域尤其是高血压的治疗中显示良好前景。3.5基因治疗人类基因组计划的完成和后基因组计划的实施为高血压的治疗提供了新思路，高血压是一种多基因遗传性疾病，具有家族聚集倾向,是一些基因结构及表达异常的结果，因此高血压基因治疗的研究是目前高血压治疗研究的热点。高血压基因治疗包括正义(基因转移)和反义(基因抑制)两种方式。正义和反义基因治疗高血压所积累的大量实验资料充分说明基因治疗不但可以持续稳定降低血压，而且还可能从根本上控制高血压发生和控制高血压的家族遗传倾向，这是目前所有高血压治疗药物力所难及的[10]。动物实验所取得的理想效果暗示着高血压基因治疗的临床研究已为时不远。但高血压基因治疗也面临着一些亟待解决的问题，(1)理想靶基因的选择性(2)基因转运系统需进一步明确。在解