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第40章大环内酯类抗生素Macrolides1【目的要求】1、掌握大环内酯类抗生素的抗菌谱、抗菌作用及应用、不良反应；2、掌握红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的抗菌特点；3、熟悉林可霉素类抗菌机制与应用；4、了解林可霉素、万古霉素的临床应用。2大环内酯类抗生素疗效肯定，无严重不良反应，常用作G+菌、G-球菌和厌氧菌等感染的首选药，及对β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。3第一代：天然产品包括红霉素及所有16元环药物难溶于水，胃内溶解慢，对胃酸不稳定，生物利用度低，胃肠道反应多。第二代：半合成产品克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等提高对酸稳定性，延长半衰期，生物利用度提高；抗菌活性、组织移行性增强，毒性低，不良反应少。第三代：新14元大环内酯类（酮内酯抗生素）泰利霉素等抗菌谱广，耐药性改善，抗菌活性增强。不引起MLS耐药4共同特点1.抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药，与核蛋白体50s亚基结合，抑制蛋白质合成2.各药间有不完全交叉耐药3.碱性环境下抗菌活性较强，治疗尿路感染常需碱化尿液4.口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率5.血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织、胆汁中浓度高于血药浓度6.不易透过血脑屏障7.主要经胆汁排泄，进行肝肠循环8.毒性低微5相较青霉素，大环内酯能针对没有细胞壁或低肽聚糖细胞壁的细菌。它对人体细胞的高渗透性，较低渗透性的青霉素或氨基糖苷类抗生素作用优。四环素同样有着高渗透性，但因对骨骼及牙齿的影响，在孕妇或婴儿多会使用大环内酯。一些由细菌感染引起的病症，如支原体引起的肺炎、鹦鹉热、衣原体引起的性器感染症及肺炎等，大环内酯-第一选择-。6大环内酯类抗菌谱1.G+金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等2.部分G-脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌3.厌氧球菌4.非典型病原体军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌对产生β‐内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。通常为抑菌药，高浓度杀菌。7作用机制作用于细菌核蛋白体50s亚基,阻断mRNA位移，从而抑制菌体蛋白合成。是一种快速抑菌药。自1952年红霉素问世以来，已有100多种，其中进入临床的有20～30种，根据其来源和药动学规律可分为三代。814元大环内酯类阻断肽酰基t–RNA移位；16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应；与50S亚基上的L27、L22蛋白质结合，促使肽酰基t–RNA从核糖体上解离。对哺乳动物核糖体无影响不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。作用机制9耐药机制1.产生灭活酶酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶2.靶位结构改变核蛋白体药物结合部位甲基化3.摄入减少、外排增多膜成分改变，药物进入菌体减少；金葡菌通过PNE24质粒产生能量依赖的主动外排系统，使14、15元环大环内酯类耐药。10红霉素erythromycin主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团菌的首选药。代表药链霉菌培养液中提取获得11红霉素，它是礼来公司的研究队在菲律宾怡朗的土壤中，从红霉素链霉菌中抽取出来。并于1952年，在美国首次以“月桂酰(Ilosone®)”的商标出售。〔体内过程〕可被胃酸迅速破坏，主要在小肠上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。分布在胆汁中的浓度是血浆的10倍，能扩散进入前列腺并聚集在巨噬细胞和肝脏，炎症可促进组织渗透。〔不良反应〕胃肠道反应，静注可发生静脉炎。少数有肝损害，停药后恢复。个别有药疹、药热、耳鸣等。红霉素erythromycin12第二代大环内酯类克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）阿奇霉素（azithromycin）罗他霉素（rokitamycin）13特点（与第一代大环内酯类相比）1.对胃酸稳定，生物利用度提高；2.血药浓度及组织浓度高；3.半衰期延长；4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；7.不良反应较少14在使用抗生素治疗细菌感染时，会考虑用药的时间性，还是着重浓度的重要性。在使用大环内醋时基本上都是考虑用药时间性，因为只要达到最低抑菌浓度，大环内酯都能发挥理想效果，若再提升浓度都不会有太显著的效果。克拉霉素clarithromycin特点：抗菌活性强于红霉素，抗G+、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强，对酸稳定，口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布在组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应轻于红霉素。首过效应明显，生物利用度低。15阿奇霉素azithromycin抗菌谱红霉素，增加了对G-菌的作用，且强于红霉素；对某些细菌有快速杀灭作用；口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离浓度高于同期血浆浓度约10～100倍；半衰期是大环内酯类中最长者，每天用药1次即可；不良反应轻。唯一15元环16临床应用1.抗感染治疗是下列感染的首选药：军团菌肺炎、支原体肺炎、白喉带菌者、沙眼衣原体所致的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、弯曲杆菌所致的败血症或肠炎。172.非抗感染治疗临床上用于治疗恶性肿瘤、渗出性胸膜炎、支气管扩张、哮喘、胃肠动力障碍等非感染性疾病。MA的应用范围大为拓展。临床应用1819安斯泰来（Astellas），预防成人肾移植受者及成人男性肝移植受者中的器官排斥。他克莫司是一种用大环内酯类药物以作为免疫抑制的药物。它与环孢菌素有相似的反应作用Tacrolimussale20Theworldwidesalesofnon-genericPrograf®andAdvagraf®werereportedbyAstellasPharmaInc.tobeJPY161.8billion(approximatelyUSD1.95billion)for2012(AstellasPharmaInc.AnnualReportFY2012).大环内酯类的不良反应1.肝毒性表现为胆汁淤积、肝酶升高，一般停药可恢复。2.耳鸣和听觉障碍静脉给药可发生，停药或减量可恢复。3.过敏反应药物热、药疹、荨麻疹4.局部刺激不宜肌注；可致静脉炎，故浓度宜低，速度宜缓。5.可抑制茶碱代谢二药合用应监测茶碱浓度。21第2节林可霉素类Lincomycins林可霉素Lincomycin克林霉素Clindamycin22林可霉素（洁霉素）克林霉素（氯林可霉素）1.抗菌谱，作用原理同红霉素。2.主要用于耐药的金葡菌感染和对青霉素过敏的病人3.主要不良反应：胃肠道刺激症状23第3节多肽类抗生素PolypeptideAntibiotics多粘菌素类多粘菌素B、多粘菌素E、多粘菌素M万古霉素类万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁杆菌肽类杆菌肽24多粘菌素：1.p.o.不吸收，主要i.m.2.对G-杆菌强大。尤其是铜绿假单胞菌3.影响膜通透性4.毒性大。主要损害肾脏和神经系统5.主要用于眼、耳、皮肤粘膜感染及烧伤后绿脓杆菌感染（局部应用）。p.o.可用于肠道术前消毒。25万古霉素与去甲万古霉素：1.抗菌谱和原理与青霉素相似，但与青霉素之间无交叉耐药性。2.主要用于耐青霉素金葡菌严重感染及青霉素3.大剂量可致耳聋，听力↓。26杆菌肽：对于G＋菌及少数G－菌有杀灭作用。原理是抑制胞壁合成及改变膜通透性。全身用要有肾毒性，主要局部用药治疗皮肤及伤口感染。27总结1.红霉素在胆汁中浓度最高，主要经胆汁排泄2.红霉素抗菌谱的特点：与青霉素相似而略广“广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效3.红霉素的抗菌机理：抑制蛋白质的合成4.红霉素首选用于军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者5.红霉素主要不良反应：胃肠道反应286.其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是不良反应较红霉素轻7.第二代大环内酯类的特点有哪些？8.林可霉素类主要作用于G+菌对G-杆菌无效9.林可霉素类的抗菌机理：与红霉素相同10.林可霉素类主要特点：骨组织浓度高11.林可霉素类首选用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎12.林可霉素类主要不良反应：胃肠道反应总结2913.万古霉素类对G+菌作用强大，对G-菌无效14.万古霉素类的抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成15.万古霉素类禁与氨基苷类、高效利尿药合用16.多粘菌素类仅对G-杆菌作用强大，尤其铜绿假单孢菌，为窄谱杀菌剂17.多粘菌素类的抗菌机理：增加胞浆膜的通透性18.多粘菌素类的主要不良反应：肾毒性19治疗支原体肺炎和军团菌感染?—大环内酯类总结30Chapter41氨基糖苷类抗生素AminoglycosideAntibiotics31【目的要求】掌握氨基苷类抗生素的共性；掌握氨基苷类常用药链霉素、庆大霉素、卡那霉素等的抗菌谱、适应症、体内过程及不良反应；熟悉新型氨基苷类的临床应用。32第1节氨基苷类抗生素的共性高度极性化合物药动学抗菌谱广耐药菌株明显增多抗菌作用机制抗菌活性在碱性环境中较强剂量依赖型抗菌药与β-内酰胺类合用常有协同作用抗生素后效应变态反应发生率低耳毒性、肾毒性33高度极性化合物水溶性好，性质稳定，但不易溶于脂肪。在胃肠道内很少吸收（给药量的1％）。34药动学im后吸收迅速而完全，其吸收符合一级动力学过程。血浆蛋白结合率低：除链霉素为30％外，其余均低于10％。氨基苷类很少进入脂肪组织，因此给药剂量应按去除脂肪后的体重（或标准体重）+超重部分×40％计算。例如某患者体重100kg，其标准体重为60kg，给药剂量计算的体重应为：60＋（100－60）×40%＝76kg35体内过程多数主要分布于细胞外液，胞内浓度较低，但在肾皮质，内耳内、外淋巴液内可有高浓度蓄积。原形由肾小球滤过排泄，尿药浓度约为血药峰浓度的25~100倍，肾功能衰竭时应注意调整剂量及时间。36抗菌谱广对多数需氧G-杆菌和少数耐药金葡菌有较强抗菌活性，部分品种对结核分支杆菌及其他分支杆菌也有良好的抗菌活性。链霉素对大多数G-杆菌效果已较差，但它是同类药物中对结核杆菌作用最强的。37耐药菌株已明显增多我国上海地区资料显示：肠杆菌科耐药率20～40％铜绿假单胞菌为30～40％对甲氧西林敏感的葡萄球菌耐药率20％，MRSA/E多数耐药。•对庆大霉素、妥布霉素、西索米星和地贝卡星耐药的部分菌株对奈替米星仍敏感；•阿米卡星、异帕米星对细菌产生的钝化酶稳定，对其他氨基苷类耐药的菌株仍对其敏感。38抗菌作用和机制1.起始阶段aa-tRNA生成，与mRNA、核糖体30s、50s亚基形成70s起始复合物。2.延长阶段50s亚基有A位和P位，分别接收aa和形成肽链。3.终止阶段当mRNA上出现终止密码时，肽链脱落，tRNA、mRNA分离，核糖体解体。细菌蛋白质合成：氨基苷类对蛋白合成的影响:1.与细菌30s亚基结合，抑制30s始动复合物形成2.阻止aa-tRNA在A位的正确定位→干扰功能性核糖体组装→抑制70s始动复合物形成3.诱导tRNA与mRNA密码三联体错误匹配→异常、无功能蛋白合成4.阻碍终止密码子与A位结合，抑制已合成肽链释放，阻止70s完整核糖体解离5.阻碍多核糖体解聚和组装过程→核糖体耗竭杀菌特点：1.杀菌效果与浓度正相关2.仅对需氧菌有效3.PAE长，且持续时间与浓度正相关4.有初次接触效应（firstexposureeffect，FEE）5.在碱性环境中抗菌活性增强39耐药机制产生钝化酶，灭活药物乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶膜通透性改变外膜膜孔蛋白结构改变，对氨基苷类通透性下降。靶位修饰细菌核糖体30s亚基靶蛋白上S12蛋白质中1aa被替代，对链霉素亲和力下降。40临床应用1.敏感需氧G-杆菌所致全身感染2.局部感染3.消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星对以上感染的疗效并无显著差异，但对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，单独用药可能失败，