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生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物1抗生素•β-内酰胺类抗生素•大环内酯•四环类抗生素•氨基糖苷类抗生素生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物2β-内酰胺类抗生素结构特性生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物3大环内酯MLS结构特点生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物4四环类抗生素•一类具有并四苯结构的广谱抗生素。OHOOHNR1OCONH2OHR4R3R2OHHH生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物5氨基糖苷类抗生素结构特点：生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物6作用机理生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物7第九章生化药品概述生化药品的分类生化药品的特点传统生化药品的处理工艺生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物8生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物9生化药品概念•生化药物是运用生理学和生物化学的理论、方法及研究成果直接从生物体分离或用微生物合成，或用现代生物技术制备的一类用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人体生理机能的生化物质。生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物10第一节生化药品分类•氨基酸及其衍生物类•多肽及蛋白质类•酶类•核酸及其降解物和衍生物•糖类•脂类生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物11第二节生化药物特点•1、生物原材料的复杂性：•同一种生化物质的原料可来源于不同生物体；•同一种物质也可由同种生物体不同部位产生；•同一种生物体或组织可产生结构完全不同的物质及结构相似物质。•2、生化物质种类多、有效成分含量低生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物123、种属特性猪胰岛素牛胰岛素活性低高抗原性低高与人胰岛素结构相似性大小4、活性与结构相关，对生产、制剂、贮存、运输等过程条件有较高要求；5、制备要求高生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物131)生物材料的选取与保存；2)生物材料预处理3)从生物材料中提取有效活性物质；4)生物活性物质的浓缩与干燥5)有效成分的分离，纯化第三节传统生化制药的一般工艺过程：生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物14一、生物材料的选择1.来源应选用来源丰富的材料，尽量不与其他产品争原料，最好能一物多用，综合利用。肺表面活性物质pulmonarysurfactant，PS牛肺叶用来提取抑肽酶牛肺也是提取肝素的原料生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物152.与有效成分的含量有关的因素（1）合适的生物品种：催乳素，哺乳动物（2）合适的组织器官：（胃蛋白酶，胃）（3）生物的生长期：胸腺素，幼龄动物（4）合适的种属：（5）合适的生理状态：胰岛素，饭后人和猿的IL-2，几乎可以作用于所有哺乳动物的细胞；但其它哺乳动物的IL-2很少可以作用于人。生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物16生理活性物质采集时必须保持材料的新鲜。防止腐败、变质与微生物污染。保存生物材料的主要方法有速冻、冻干、有机溶剂脱水(制成丙酮粉，或浸存于丙酮与甘油中等)。二、生物材料的采集与保存生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物17（一）组织与细胞的破碎物理法化学法生物法三、生物材料预处理生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物181.物理法（1）磨切法工业：绞肉机，刨胰机，球磨机、磨粉机。实验室：匀浆机，研钵，高速组织捣碎机。（2）压力法有高压法和减压法，渗透压法。（3）超声波法（4）反复冻融法生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物192.化学法用稀酸、稀碱、浓盐、有机溶剂或表面活性剂处理细胞，可破坏细胞结构释放出内容物。生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物20（1）组织自溶法利用组织中自身溶解酶的作用改变、破坏细胞结构，释放出目的物称为组织自溶法。(2)酶解法用外来酶处理生物材料，如用溶菌酶处理某些细菌；蜗牛酶等可专一性分解细胞壁。3.生物法生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物21（3）噬菌体法用噬菌体感染细胞、裂解细胞，释放出内容物。生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物22（二）细胞器的分离为获得结合在细胞器上的一些生化成分或酶系，常常要先得到细胞器再进一步分离有效成分。方法是匀浆破碎细胞，差速离心。生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物23（三）制备丙酮粉•亦称丙酮干制剂。是微生物或生物组织，有时是蛋白质，酶的提取物用丙酮脱水的干制品。•1这是防止生物物质在水的存在下发生破坏变质的一种保存方法，•2由于脂类物质的溶解作用，难以从生物材料中溶解分离的物质，也可以从这个制品中获得其溶液状态的产品，因此常常被应用于酶化学等方面。生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物24提取是利用所制备目的物的溶解特性，将目的物与细胞的固形物成分或其它结合成分分离，使其由固相转入液相，从细胞生理状态转入特定溶液环境的过程。四、生物活性物质的提取细胞生理状态目的物溶液环境生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物25（一）物质的性质与提取方法的选择1、要取得好的提取效果，最重要的是要针对生物材料和目的物的性质选择合适的溶剂系统与提取条件。2、其中最主要的是目的物与主要杂质它们在溶解度方面的差异以及它们的稳定性。生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物26（1）采用缓冲盐系统在生物药物制备中，常用的缓冲盐有磷酸缓冲盐，柠檬酸缓冲盐，Tris盐酸缓冲液，醋酸缓冲盐，碳酸缓冲盐，硼酸缓冲盐和巴比妥缓冲盐等。（二）活性物质的保护措施生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物27（2）添加保护剂防止某些生理活性物质的活性基团及酶的活性中心受到破坏：巯基，极易被氧化，故提取时，常添加某些还原剂如半胱氨酸，－巯基乙醇。对易受重金属影响的，可添加EDTA等螯合剂。生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物28（3）抑制水解酶的作用：抑制剂、热等。（4）其它保护措施：冷、热、酸、碱紫外线酸、碱最适合pH生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物29１、温度提取温度溶解度，物料的粘度，有利于分子扩散和机械搅拌，对不耐热的生物活性物质的提取，一般在0~10℃进行提取。（三）影响提取的因素↑↑↓生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物30２、酸碱度多数生化物质在中性条件下较稳定，pH值一般应控制在4～9范围内，避免目的物的等电点。抑制有害酶类的水解破坏作用，防止降解，提高收率。生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物31盐溶作用：盐离子作用于生物大分子表面，增加了表面电荷，使之极性增加，水合作用增强，促使其形成稳定的双电层，此现象为盐溶作用。盐析作用：指溶液中加入无机盐类而使某种物质溶解度降低而析出的过程３、盐浓度生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物32（四）提取方法１、用酸、碱、盐水溶液提取生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物33２、表面活性剂提取表面活性剂分子兼有亲水与疏水基团，分布于油水界面时，有分散、乳化和增溶作用。表面活性剂生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物34⑴.固－液提取丙酮从动物脑中提取胆固醇：溶剂分级提取：如先用丙酮，再用乙醇，最后用乙醚提取。石油醚，氯仿，乙酸乙酯，正丁醇，甲醇⑵.液－液萃取液－液萃取是利用溶质在两个互不混溶的溶剂中溶解度的差异，将溶质从一个溶剂相向另一个溶剂相转移的操作。３、有机溶剂提取生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物35（一）盐析浓缩：硫酸铵沉淀蛋白质（二）有机溶剂沉淀浓缩在生物大分子的水溶液中，逐渐加入乙醇，丙酮等有机溶剂，可以使生化物质的溶解度明显降低，从溶液中沉淀出来。五、生物活性物质的浓缩与干燥生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物36（三）用葡聚糖凝胶（Sephadex）浓缩（四）用聚乙二醇透析浓缩（五）超滤浓缩（六）真空减压浓缩与薄膜浓缩真空减压浓缩在药物生产中使用较为普遍，具有生产规模较大，蒸发温度较低，蒸发速度较快等优点。薄膜浓缩器的加速蒸发的原理是增加汽化表面积。生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物37生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物38（七）干燥的目的：提高药物或药剂的稳定性，以利于保存和运输；达到规格标准；便于进一步处理。（八）干燥方法：减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等。生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物39生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物40冷冻干燥机生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物41六、生化物质的分离纯化方法生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物分离纯化的基本原理：•根据分子形状和大小不同进行分离。如差速离心与超速离心、膜分离（透析，电渗析）与超滤法、凝胶过滤法等。•根据分子荷电性质（带电性）差异进行分离。如离子交换法、电泳法、等电聚焦法等。42生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物•根据分子极性大小及溶解度不同进行分离。如溶剂提取法、逆流分配法、分配层析法、盐析法、等电沉淀法及有机溶剂分级沉淀法。•根据物质吸附性质的不同进行分离。如选择性吸附与吸附层析法。•根据生物分子与其配体的特异性亲和性进行分离。如亲和层析法、亲和沉淀法。43生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物44总结•1、生物药物的分类•氨基酸及其衍生物类•多肽及蛋白质类•酶类•核酸及其降解物和衍生物•糖类•脂类生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物45•2、生物药物的特点•原材料复杂•种类多、含量低•种属特性•活性与结构相关•制备要求高生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物46•3生物材料的处理1)生物材料的选取与保存；2)生物材料预处理3)从生物材料中提取有效活性物质；4)生物活性物质的浓缩与干燥5)有效成分的分离，纯化生物制药工艺学周口师范学院第九章生化药物47思考题•1、生化药物的特点。•2、影响提取的因素有哪些。