新药设计与开发的基本途径和方法-先导化合物的优化

第四章新药设计与开发的基本途径和方法内容引言Introduction先导化合物的发现Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的较好的药物。使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的药代动力学性质。先导化合物的优化Leadoptimization先导化合物的优化Leadoptimization先导物优化的一般方法生物电子等排原理前药原理软药原理孪药原理抗体导向酶催化前药定量构效关系QSARTopliss决策法先导物优化的一般方法剖裂物类似物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性构型变换剖裂物－简化复杂结构当先导物为复杂结构如天然产物时，常常用此方法来优化结构。普鲁卡因（Procaine）是对天然生物碱可卡因（Cocaine）进行结构改造获得的，其发现提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。H2NOONCocaineNOOOOHProcaine可卡因普鲁卡因剖裂物－简化复杂结构OONH3CO2CCH3OONHOOH2NNCocaineEucaineProcaine可卡因优卡因普鲁卡因普鲁卡因Procaine的发现从Cocaine到Procaine苯甲酸酯占有重要地位甲氧羰基并非活性所必须的基团莨菪烷双环结构并不是必须的氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基侧链的重要性H2NOONCocaineNOOOOHProcaineProcaine的发现•苯甲酸酯占有重要地位NOOOOHCocaineNOOHOHHEcgonineHOO++CH3OH可卡因爱康宁Procaine的发现•甲氧羰基并非活性所必须的基团NOOHTropacocaine托哌可卡因Procaine的发现•莨菪烷双环结构并不是必须的HNOONOOOO-优卡因-Eucaine-优卡因-EucaineProcaine的发现氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用A(Cocaine)NH2OOBenzocaineNOOHOOOrthoformnewOrthocaineOOHOH2NOOH2NHO苯佐卡因可卡因奥索卡因新奥索仿.HClH2NOONProcaine的发现氨代烷基侧链的重要性剖裂物－简化复杂结构OHONHOHCH3HHABCDEDCBAHONCH3HHABDCH3HONCH2CH=C(CH3)2HCH3CNCH3OOC2H5DAANCH3CH3H3CCOCH2CH3MorphineLevorphanolPentazocinePethidineMethadone吗啡羟甲左吗喃喷他佐新哌替啶美沙酮类似物－局部结构变化同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性同系物变换HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物变换同系物变换同系物变换同系物变换肾上腺素（R＝Me）同系物变换HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation交替alternation翻转inversionGradationnEEn活性递增CH3CH3HNCONR0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993吡咯卡因（R＝H，酰胺类局麻药）活性递增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7NOOHO后马托品(M受体拮抗剂,滴眼剂)OOHOR血小板激活因子——酰醚同系物的抗凝作用OOOO-(CH2)n-CH3PON+O-O020040012006008001400100059111517193Chainlength血小板激活因子(platelet-activatingfactor，PAF-acether)是在70年代初期发现的。其结构在70年代后期已被阐明，是第一个被发现有生物活性的醚键磷脂。GABA受体拮抗剂与GABAA受体的亲和性NNNH2(CH2)n-CO2H010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1AlternationnEnEincompletecomplete氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910％EffectnNHNN氯喹(n=3)nCl羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763nOHH3CH3COO-(CH2)n-CCH3CH3NHNNNInversionOHHOHNOHRR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋肾上腺素（R＝Me）InversionH2NOON+CH3H3CCH3NOON+H3CCH3CH3Bu-nn-Bu卡巴胆碱Carbachol拟胆碱药地布托林Dibutoline抗胆碱药引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。H3CCOCH2CHOH3CCOCHCHOHH3CCOOH引入烯键在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。引入烯键NNOOCH2CH2CH2CH3保泰松PhenylbutazoneStyrylbutazoneNNOOCH2CH2CH2CH3作用相似，时间缩短吡唑酮类非甾体抗炎药合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环氧氟沙星Ofloxacin培氟沙星PefloxacinNOCOOHFNNH3COCH3NOCOOHFNNH3C合环后,构象限制,作用增强喹诺酮类抗菌药合环和开环OHHOOOHOHOHHOOHHOHHOOHO辛伐他汀普伐他汀辛伐他汀结构中含有的内酯环，改造为羟基酸，形成普伐他汀，使之成为水溶性药物，效果更好。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（调血脂药）合环和开环OON(C2H5)2OOON(C2H5)2O奥昔拉定Oxeladin喷托维林Pentoxyverine止咳止咳合环和开环CHOHCHNHCH3CH3OHNH3CEphedrine芬美曲秦Phenmetrazine食欲抑制剂麻黄素麻黄素属于生物碱类物质，是拟交感神经药，主治支气管哮喘、感冒、过敏反应、鼻粘膜充血、水肿及低血压等疾病。合环和开环Cycloguanil(antimalarial)Proguanil(antimalarial)NHNHNHClHNNHCH3H3CNNH2NClNCH3H3CNH2氯胍（抗疟药）环氯胍（抗疟药）合环和开环雌激素及孕激素类药抗肿瘤药大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化，甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入大基团往往造成生物活性很大变化Propanthelinebromide溴丙胺太林AcetylcholineOCOOCH2CH2N+(C3H7)2CH3CH3COOCH2CH2N+(CH3)3Diphenhydramine苯海拉明HistamineCHOCH2CH2N(CH3)2HNNNH2氨基醚类H1受体拮抗剂M受体拮抗剂引入大基团往往造成生物活性很大变化Propranolol普萘洛尔IsoprenalineOOHNHCH(CH3)2HOHOOHNHCH(CH3)2Moxisylyte莫西赛利NorepinephrineH3CCH3COOOCH(CH3)2N(CH3)2HOHOOHNH2α-受体拮抗剂α-受体激动剂β-受体拮抗剂β-受体激动剂在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位药物分子中某些基团易受代谢影响而使分子失去活性。为了使这些药物保持活性，常改变一些结构，在易变结构附近引入障碍基团，使其难于代谢失活。在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位OxacillinMethicillin,NOCH3OCH3OCH3R=NSCH3CH3COOHHNORO甲氧西林苯唑西林青霉素类抗生素耐酶青霉素的设计原理人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用。苯唑西林的研究苯唑西林是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代甲氧西林的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的青霉素的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。OxacillinMethicillin,NOCH3OCH3OCH3R=NSCH3CH3COOHHNORO甲氧西林苯唑西林在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位1289OHO1520HO21OHOPGE1(前列地尔)OOOHHOO米索前列醇16米索前列醇是PGE1类似物，与PGE1不同的是将C-15羟基移位至C-16，同时增加C-16甲基。天然PGE1因为随血液经过肺和肝一次失活80％，半衰期只有1分钟。主要原因是在15-羟前列腺素脱氢酶的作用下C-15的羟基被氧化成酮基而失活。进而在△13还原酶的作用下使双键还原，再经β及ω氧化成代谢产物从尿中排泄。米索前列醇是为了防止PGE1在体内代谢快而进行的结构改变，当C-15羟基位移到C-16之后，同时又引入了甲基，使该碳上的羟基因位阻增加，C-16羟基已不可能受酶的影响而氧化。不但代谢失活的时间变慢，作用时间延长而且口服有效，这是米索前列醇的突出优点。构型变换沙利度胺(thalidomide)，商品名反应停，R构型对映体具有镇静作用，可作为缓解妊娠反应的药物，而S构型对映体则是一种强烈致畸剂，导致孕妇产生畸形婴儿。R催眠镇静S强致畸作用构型变换抗高血压药物，仅S构型有效止喘药，R活性S活性先导化合物的优化Leadoptimization先导物优化的一般方法生物电子等排原理前药原理软药原理孪药原理抗体导向酶催化前药定量构效关系QSARTopliss决策法电子等排体的概念Isosterism狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。如N2与CO；N2O与CO2；CH2=C=O与CH2=N=N；N3-与NCO–等广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。如－F、－OH、－NH2、－CH3；－O－、－CH2－、－NH－；－N＝、－CH＝；Ne、HF、H2O、NH3。更为广义的电子等排体是由内外层电子数决定的。如－CH＝CH－与－S－是电子等排体，所以苯与噻吩是电子等排体；－O－与－NH－是电子等排体，所以呋喃与吡咯是电子等排体；－CH3与－Br是电子等排体，所以甲苯与溴苯是电子等排体，等等。生物电子等排体（Bioisosterism）的提出与发展1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体