第一章-药物的化学结构与构效关系

药物化学崔丽京（主讲）电话：[phone]QQ:604015166办公室：3-406制药工程学院《药物化学》的学习方法一学药理：★分类、机制、用途等二学化学：官能团、杂环、异构体、结构编号等结构为本：衍生性质、构效，★种子药VS同类药全方位记忆：口诀、总结、联系、★药名提示结构★种子药VS同类药★共同词干药物“西泮”—地西泮—苯二氮类镇静催眠药“巴比妥”—苯巴比妥—巴比妥类抗癫痫药“昔康”—美洛昔康—1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药“司特”—孟鲁司特—影响白三烯的平喘药“替丁”—西咪替丁—H2受体阻断剂类抗溃疡药“拉唑”——奥美拉唑——质子泵抑制剂类抗溃疡药“必利”——伊托必利——促胃动力药“洛尔”——普萘洛尔——β受体阻断剂类心血管药“地平”——硝苯地平——钙拮抗剂类心血管药“普利”——卡托普利——ACE抑制剂类抗高血压药“沙坦”—氯沙坦—AⅡ受体拮抗剂类抗高血压药“他汀”——洛伐他汀——HMG-CoA还原酶抑制剂类调血脂药“格列”——格列本脲——磺酰脲类胰岛素分泌促进剂类降糖药“西林”——阿莫西林——青霉素类抗菌药“头孢”——头孢氨苄——头孢类抗菌药“沙星”——诺氟沙星——喹诺酮类抗菌药“磺胺”——磺胺甲噁唑——磺胺类抗菌药“康唑”——氟康唑——唑类抗真菌药“夫定”——齐多夫定—嘧啶核苷类抗病毒药（HIV）“昔洛韦”——阿昔洛韦——嘌呤核苷类抗病毒药（疱疹）“司琼”—昂丹司琼—5-HT3受体阻断剂类止吐药★药名提示结构★药名提示结构“噻”——含“S”原子；一般成环；吩噻嗪类、噻吨类、氯噻平、昔康类（1，2-苯并噻嗪）、噻托溴铵、氢氯噻嗪、噻唑烷二酮类、噻康唑“噁”——含“O”原子；一般成环；磺胺甲噁唑“布”——含“丁基”；布桂嗪、布洛芬、非布索坦、特布他林、班布特罗、布地奈德第一章药物的结构与药效关系第一节药物理化性质与药物活性第二节药物结构与药物活性1.溶解度——亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产生不利影响★①水溶性（亲水性）是药物可口服的前提，药物需要溶解在水中进行转运和扩散（血液体液均为水相环境）；②药物透过生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响第一节药物理化性质与药物活性2.脂水分配系数（P）★——药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比【P值越大，脂溶性越高（常用lgP表示）】★吸收性与脂溶性抛物线的规律：脂溶性较低时，随着脂溶性增大，药物的吸收性提高，当达到最大脂溶性后，再增大脂溶性，则药物的吸收性降低。药物在非水相或正辛醇中浓度药物在水中浓度药物结构对P的影响：①水溶性增大：官能团形成氢键能力强/离子化程度高（羟基、季铵等）②酯溶性增大：含有非极性结构（烃基、卤素、酯环、硫原子、烷氧基等）3.渗透性药物既具有脂溶性又有水溶性★。足够的亲水性能够保证药物分子溶于水相，适宜的亲脂性保障药物对细胞膜的渗透性。生物药剂学分类系统根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合将药物分为四类：（理解记忆）有机药物多数为弱酸或弱碱，由于体内不同部位pH不同，影响药物的解离程度，使解离形式和非解离形式药物的比例发生变化。举例——酸性药物：pKa＞pH，分子型比例高；pKa＝pH，解离／非解离各一半。【酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄】二、药物的酸碱性、解离度和pKaPHPKaAHAlg酸性药物：PKaPHHBBlg碱性药物：pKa：解离常数；pH：体液的pH[HA]和[B]：非解离型酸/碱药物浓度[A-]和[HB+]：解离型酸/碱药物浓度弱酸性药物胃液中（pH低）呈非解离型，易吸收水杨酸、巴比妥弱碱性药物胃液中（pH低）呈解离型，难吸收奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮肠液中（pH高）呈非解离型，易吸收极弱碱性酸性中解离少，易吸收咖啡因和茶碱①强碱性②完全离子化胃肠中多离子化，吸收差①胍乙啶②季铵、磺酸（一）药物的主要结构骨架与药效团一、药物的结构与命名第二节药物结构与药物活性基本骨架脂肪烃环、芳烃环（只含C、H）有机化合物（化学药物）化学官能团(药效团)杂环（含N、O、S）★【结论】母核和各种基团或结构片段的变化——影响药物各种性质（理化、药动、药效、毒副作用等）阿托伐他汀钙瑞舒伐他汀钙辛伐他汀氟伐他汀钙1.脂肪烃环、芳烃环苯萘蒽R苄基联苯茚2.杂环--①五元杂环NH四氢吡咯O四氢呋喃S四氢噻吩NHOS吡咯呋喃噻吩ONONSNOO恶唑异恶唑噻唑二恶戊NHNNHNNNHNNNHNN咪唑吡唑三氮唑四氮唑2.杂环--②六元杂环NHONHHNNHSNHONHO哌啶四氢吡喃哌嗪噻嗪恶嗪吗啉NONNNNNNNNN吡啶吡喃吡嗪嘧啶哒嗪三嗪2.杂环--③稠合杂环NHHNNNNNNNNNNHNNNNNHS吲哚喹啉异喹啉蝶啶吩噻嗪嘌呤萘啶卡唑吖啶NHHN苯并二氮卓SN苯并噻唑苯并咪唑NNON苯并恶唑2.杂环--④碱基HNNHOOCH3胸腺嘧啶HNNHOO尿嘧啶HNNHNH2O胞嘧啶HNNOH2N鸟嘌呤NHNNNNH2腺嘌呤NHN3.甾体13410196791112181415131617雄甾烷134106791112181415131617雌甾烷13410196791112181415131617孕甾烷2021（二）常见的药物命名—商品名、通用名、化学名芬必得=布洛芬=2-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸1.药品的商品名①药物最终产品（剂量剂型已确定）②药物成分相同的药品，不同厂家（或国家），商品名也不同③企业确定药品商品名，可进行注册和专利保护④商品名不能暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口2.药品的通用名概念——也称为国际非专利药品名称（INN），是世界卫生组织（WHO）推荐使用的名称。INN通常是指有活性的药物物质，而不是最终的药品，是药学和医务人员使用的共同名称。一个药物只有一个通用名，比商品名更方便。原则——遵循WHO的原则，不能和已有的名称相同，也不能和商品名相似。中国——《中国药品通用名称（CADN）》来自INN；音译、意译或音译和意译相结合，以音译为3.药物的化学名参考：国际纯化学和应用化学会（IUPAC）公布的有机化合物命名原则；中国化学会公布的“有化学物质系统命名原则（1980年）”；美国化学文献（CA）。命名原则：①选定基本母体结构；②规定母体的位次编排法；③母体以外部分均为取代基；④手性化合物规定立体或几何构型。（一）官能团结构1.常见的官能团二、官能团及其对活性的影响2、含氧双键3、含硫双键4、含氮官能团5、特殊的含氮官能团（二）.药物典型官能团对生物活性的影响烃基改变溶解度、解离度、分配系数，位阻↑，稳定性↑环己巴比妥引入甲基→海索比妥，不易解离卤素强吸电子基，影响电荷分布、脂溶性及作用时间安定作用：氟奋乃静＞奋乃静羟基★增强与受体结合力，水溶性↑，改变活性①脂肪链上：活性和毒性下降★②芳环上：酸性、活性和毒性增强③酰化/酯化/成醚：活性降低★巯基形成氢键能力比羟基低，但脂溶性高，更易吸收①解毒药：与重金属形成不溶性硫醇盐★②加成反应、与酶的吡啶环结合醚硫醚醚类在脂-水交界处定向排布，易通过生物膜不同点：硫醚类可氧化成亚砜或砜，极性↑★磺酸、羧酸酯磺酸基——水溶性解离度↑，不易吸收，仅有磺酸基一般无活性羧酸——水溶性解离度较磺酸小羧酸成酯：脂溶性↑，易吸收酯类前药：增加吸收，减少刺激酰胺易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力因为：构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键胺类★N上未共用电子：碱性、氢键接受体（与多种受体结合）①活性：伯胺＞仲胺＞叔胺②季铵：作用强，水溶性大，难透过生物膜，无中枢作用1.共价键键合类型★不可逆的结合形式。多发生在化学治疗药物的作用机制上（比如烷化剂类抗肿瘤药物，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性）。2.非共价键键合类型★——（较抽象，掌握各个要点）可逆的结合形式。键合形式有：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力。三、药物与作用靶标结合的化学本质（1）氢键：分子中含有孤对电子的O、N、S等原子和与非碳的杂原子以共价键相连的氢原子之间形成的弱化学键；键能较弱，约为共价键1/10。（了解）★特点：最常见的非共价形式，最基本化学键合形式★受体或供体：羰基、羟基、巯基、氨基等药物自身分子间/分子内氢键：水杨酸甲酯（分子内氢键），用于肌肉疼痛。对羟基苯甲酸甲酯无，则抑菌。（2）离子-偶极/偶极-偶极：碳原子和其他电负性较大的原子（N、O、S、卤素）成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。（了解）★药物分子的偶极受到来自于生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用。★特点：比静电作用弱很多；常见于羰基类（乙酰胆碱与受体）（3）电荷转移复合物：缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体相结合时，电子将在两者之间转移。实质是分子间的偶极-偶极相互作用。★电子供给体：烯烃、炔烃或芳环，或含弱酸性质子的化合物（某些杂环电子云密度不均，既是供体又是受体）举例：氯喹插入到疟原虫DNA碱基对间形成～(4）疏水性相互作用：药物和生物大分子中非极性链部分亲脂能力相近，结合比较紧密，导致两者周围围绕的、能量较高的水分子层破坏，形成无序状态的水分子结构，导致体系的能量降低。（了解）（5）范德华引力：来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引；暂时偶极来自非极性分子中不同原子产生的暂时不对称的电荷分布。★特点：非共价键键合方式中最弱的；随着分子间的距离缩短而加强。★键合作用最终目的：降低药物与生物大分子复合物的能量，增加稳定性，发挥药理活性。四、药物的立体构型对药效的影响概念：因共价键旋转受阻而产生的立体异构（一）、药物的立体构型1、几何异构己烯雌酚反式己烯雌酚有效，顺式无效，几何异构体的各基团间的距离不同，一个对受体有立体选择性，另一个则无。2、旋光异构概念：因分子中手性因素而产生的立体异构手性碳：与四个不同基团相连的碳原子，常用*标记。判断：①饱和碳原子；②四个不同基团手性分子：既没有对称面，又没有对称中心，也没有4重交替对称轴的分子（手性原子不是判断分子手性的依据）（1.）旋光性概念：手性化合物含有一对对映异构体，一个使偏振光右旋，另一个使偏振光左旋，两者的旋光方向相反，但旋光能力相同。标记方法：A.左旋[l-或（-）-]；右旋[d-或（+）-]B.R构型，S构型（绝对构型法）C.D/L（相对构型法）（2.）互为镜像概念：实物与镜象关系，或者说左，右手关系；在立体化学中，不能与镜象叠合的（3.）判断R/S构型★规则：将最小基团远离我们，在同一个平面上看其他三个基团，从大到小顺时针旋转的为R构型，逆时针旋转的为S构型。（4.）消旋体外消旋体：等量的左旋体与右旋体（或R构型和S构型）的混合物。无旋光性。外消旋体用（±）或（RS）或（dl）或DL表示。内消旋体：分子内部形成对映两半的化合物（有对称平面）。是非手性分子，无旋光性。（两个相同取代、构型相反的手性碳原子处于同一个分子中，旋光性抵消）概念：在立体化学中，含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向异构体。代表药：地塞米松←→倍他米松3、差向异构（二）药物的手性特征及其对药物作用的影响对应异构体：理化性质相似，旋光性有差别；有时生物活性、代谢、毒副作用有区别。1.对映异构体之间具有等同的药理活性和强度此类药物手性中心不涉及活性中心，属静态手性类药物举例：普罗帕酮的两个异构体，具有相同的抗心律失常作用2.对映异构体之间药理活性相同，但强弱不同举例：①氯苯那敏（右旋＞左旋）；②★芳基烷酸类抗炎药如：萘普生[（S）-（+）＞（R）-（-）]，且R型体内可转化为S型。3.对映异构体中一个有活性，一个没有活性举例：①L-甲基多巴；②（S）-氨己烯酸4.对映异构体之间产生相反的活性★对受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮