北医药物设计概论课件

新药研究概论OutlineofDrugResearch新药研究概论引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化LeadoptimizationIntroduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompoundNewDrugs新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体NCEnewchemicalentities首次成为药品的新化学结构新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得潜在NCE2、临床前研究，获得IND（investigationalnewdrug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得NDA（newdrugapproval）PhaseI:20－30例健康受试者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，PhaseIV:2000例新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学发现I期II期III期IV期政府审批临床前研究临床实验平均约15年AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole新药研发特点投资高周期长风险高利润高竞争激烈Introduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相Moleculardrugdesign药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。Moleculardrugdesign创制新药的四要素生物靶标的选择检测模型的确定先导化合物的发现先导化合物的优化Moleculardrugdesign药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学Introduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompound先导化合物Leadcompound简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。应与hit相区别LeadcompoundsAleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential(asmeasuredbypotency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity)toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram.药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性Leaddiscovery分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度较低复发率高天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptothecaacuminata拓扑替康TopotecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔TaxotereOAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO天然生物活性物质作为先导物局麻药可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普鲁卡因ProcaineNOOOOHH2NOON天然生物活性物质作为先导物抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物他汀类降脂药美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀FluvastatinOHCOOHHOHR3OOOHOOR2R1HOCOOHOHFN天然生物活性物质作为先导物动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物组合化学Combinatorialchemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度组合合成Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”组合生物合成Combinatorialbiosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆多种变异的酶系多种非天然的天然物质聚酮合酶催化合成红霉素KSATKRACPKSATKRACPTEKSATACPKSATDHERKRACPATACPKSATKRACPKSATKRACPSOSOHOSOHOHOSOHOHOOSOHOOHOSOHOHOHOOSOHOHOOHOHO13131313131313139999991555功能单元1功能单元2功能单元3功能单元4功能单元5功能单元6DEBS1DEBS2DEBS3红霉素A6-DeoxyerythronolideBOOCH3HON(CH3)2OHH3COOCH3H3CH3COCH3OOCH3CH3OHOCH3CH3OHHOH3COHH3COOCH3H3CH3COCH3OHOHCH3HOH3C9136129125563组合生物催化Combinatorialbiocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物岩白菜内酯的生物催化组合库OOOHHOCH3OOHOHOHOOOOHHOCH3OOHOHOHOOHOOOHHOCH3OOHOHOHOClOOHOHOHHOOOOOHHOCH3OOHOHO脂肪酶酰化糖苷化糖苷酶氧化卤过氧化酶氯代首轮衍生物20个酰化：酯，酰胺碳酸酯氨甲酸酯糖苷化：糖苷氨基糖苷糖酸苷氧化还原：羟基化氧化脱甲基化卤化：氯代溴代碘代第二轮衍生物共600个岩白菜内酯OOOHHOCH3OOCOR1OCOR2OCOR3O基于临床副作用观察产生的先导物作用与作用的分离HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Phreceptoractivityreceptoractivity100200600.2510010002000400065000blocking异丙嗪的镇静作用NSCH2CH(CH3)N+(CH3)3NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）磺胺家族的发展Mafenide(antiinfectious)Tolbutamide(antidiabetic)SNChlorothiazide(saluretic)Cycloguanil(antimalarial)Methylthiouracil(antithyroid)DDS(antileprosy)ClNNNCH3H3CNH2H2NNHNOCH3HSNH2SOOH2NCH2SOOH2NNH2SNHNClSH2NOOOOCH3SOONHCONHC4H9NH2SOOH2N单氨氧化酶抑制剂的发现NCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2异烟肼Isoniazid异丙烟肼Iproniazid苯乙肼PhenelzineCH2CH2NHNH2司来吉兰Selegiline反苯环丙胺TranylcypromineNNH2格鲁米特的芳构酶抑制作用NHOOGlutethimide格鲁米特（抗癫痫）NHOONH2Aminoglutethimide氨鲁米特（抗雌激素）筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonrandomscreening高通量筛选High-throughputscreening(HTS)虚拟筛选VirtualscreeningVirtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。Virtualscreening虚拟库专利指导设计库类药原则药代性质潜在毒性受体结构类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团。药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性