(重点)CCB在肾性高血压治疗

CCB在肾性高血压治疗中的应用四川大学华西医院肾脏内科付平2010.11.05杭州肾性高血压凡直接因肾脏疾病引起的高血压称为肾性高血压，是临床上常见病、多发病，约占成人高血压的5%～10%，国外有些报道可高达15％～30％高血压是慢性肾功能衰竭(CRF)恶化主要因素之一中国高血压防治指南起草委员会.中华高血压杂志2000;2:7-16心血管和肾脏病理生理事件链危险因素高血压糖尿病血脂异常动脉粥样硬化血栓/心血管疾病进展组织损伤(心梗\中风\肾功能不全)靶器官损害死亡氧化和机械应急/炎症早期组织功能失调病理性重构Circulation.2006;114:2850-2870.终末期器官衰竭(CHF,终末期肾病)HOPEEUROPAPEACEGISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVDTRACECONSENSUSAIPRIESBARIROADALLHATANBP2INVESTBENEDICTSELECTACCOMPLISH心血管和肾脏病理生理事件链肾功能损伤导致CVD发生危险升高事件/1000病人年P0.001P=0.32P=0.13P0.001051015202530血肌肝≤1.5mg/dl血肌肝1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中风心血管死亡HOT肾脏研究RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25肾脏相关高血压治疗的关键严格控制血压保护肾脏，延缓肾脏疾病进展降低心血管疾病的危险JNC7K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesonHypertensionAndAntihypertensiveAgentsinChronicKidneyDiseaseJournalofHypertension2007,25:1105–1187肾脏相关高血压的目标血压尿蛋白1克/日：130/80mmHg以下，平均动脉压(MAP)97mmHg尿蛋白≥1克/日：125/75mmHg以下，MAP92mmHg《长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识》为达到上述目标，常需联合用药肾脏相关高血压常需多种药物联合治疗收缩压(mmHg)平均使用的降压药物个数1UKPDS144ABCD132MDRD127HOT139AASK127研究234IDNT140(N=758)(N=237)(N=432)(N=6262)(N=1146)(N=540)AbbottKetal.JClinPharmacol.2004;44:431-438LewisEJetal.NEnglJMed.2001;345:851-860肾脏相关高血压降压药选择尽量选用对糖、脂及嘌呤代谢影响较小的药物一般推荐ACEI或ARB联合CCB用药存在ACEI或者ARB使用禁忌时，应该选用CCB《长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识》CCB可与多种降压药联合噻嗪类利尿剂钙拮抗剂ARBACEIα-阻滞剂β-阻滞剂实线：有充分临床证据支持，可以联合用药虚线：临床试验证据不足或应慎用的组合CCB可与除α-阻滞剂以外的各类降压药联合使用CCB不增加肾脏负担钙离子拮抗剂对血脂、血糖、血尿酸无影响降压药种类血脂血糖血尿酸利尿药↑↑↑血管紧张素转换酶抑制剂↓↓–血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂––↓β受体阻滞剂↑↑–α受体阻滞剂↓↓–钙离子拮抗剂–––CCB无绝对禁忌症对于双侧肾动脉狭窄的患者还可应用CCB治疗降压药种类绝对禁忌症钙拮抗剂（二氢吡啶类）无钙拮抗剂（维拉帕米、地尔硫卓）房室传导阻滞（2度或3度）、心衰ACEI妊娠、血管神经性水肿、高血钾症、双侧肾动脉狭窄ARB妊娠、高血钾症、双侧肾动脉狭窄利尿剂（噻嗪类）痛风利尿剂（醛固酮拮抗剂）肾衰、高血钾症β-阻滞剂哮喘、房室传导阻滞（2度或3度）JournalofHypertension2007,25:1105-1187CCB降压效果较好-30-20-100ALLHATVALUEASCOT-BPLA氨氯地平对照药降压幅度(mmHg)5年4.2年5.5年治疗时间病人数152451810219257基线血压155/88mmHg146/84mmHg164/95mmHg-11.5-10-17.3-15.2-27.5-25.7赖诺普利缬沙坦阿替洛尔坎地沙坦-30.0-28.1163/92mmHg47283.2年CASE-JVALUE:JuliusSetal.Lancet.June2004;363FransH.H.Leenenetal.Hypertension.2006;48:374-384ASCOT-BPLA:BjornDahlof,etal.Lancet2005;366:895–906CCB的血压非依赖性肾脏保护作用减少肾脏肥大调节系膜大分子转运减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着CCB具有抑制细胞外基质蓄积作用方法：用Northernblot,Westernblot或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用结果：1.CCBs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原合成2.CCBs能增强MMP3.CCBs能抑制TIMP结论：CCBs具有抑制细胞外基质蓄积作用Michaeletal.ProcNatlAcadSciUSA.1996;93:5478-82不同CCB作用不同钙通道亚型有待商榷的观点CCB主要扩张入球小动脉→肾小球压力↑→对肾小球产生不利影响新证据(2007年发表)不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353不同CCB作用不同钙通道亚型肾小球分布的电位门控性钙离子通道主要有L、N、T、P/Q几个亚型-L型受体主要分布于入球小动脉血管平滑肌-N型受体分布于控制入球和出球小动脉收缩的神经末梢氨氯地平能同时作用于L、N型钙通道，所以它能同时扩张入球和出球小动脉血管，降低肾小球内压氨氯地平能同时扩张入球和出球小动脉血管氨氯地平同时扩张入球和出球小动脉N-型Ca2+通道同时分布于出/入球小动脉L-型Ca2+通道仅分布于入球小动脉氨氯地平同时作用于L,N,-型通道硝苯地平仅作用于L-型通道入球小动脉出球小动脉KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353氨氯地平均衡扩张出入球小动脉氨氯地平与硝苯地平比较扩张出球/入球小动脉比率更接近1KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-3530.000.501.00氨氯地平硝苯地平出球/入球小动脉扩张比率氨氯地平联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压前瞻性、随机、开放、对照、多中心研究309例2型糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者，随机接受：氨氯地平5-15mg/d福辛普利10-30mg/d联合治疗5/10-15/30mg/d每6月检查1次Bp、UAE等,共4年FogariR,etal.AJH;2002;15:1042-9各组治疗3个月时即出现明显的血压下降，4年时血压下降：福辛普利组17.2/11.8(P0.001)氨氯地平组19.9/12.8(P0.001)联合治疗组28.7/17.1(与单药治疗组相比,P0.01)FogariR,etal.AJH;2002;15:1042-9氨氯地平联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压氨氯地平联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压联合治疗组3个月时即出现UAE的明显下降，至36个月时仍明显下降，降低蛋白尿效果优于单药治疗FogariR,etal.AJH;2002;15:1042-9ALLHAT研究氨氯地平能有效延缓肾功能减退的进程研究期间eGFR的变化，基线eGFR≥90RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46708090100110Chlorthalidone102.593.491.986.9Amlodipine102.798.697.793.3Lisinopril102.794.593.488.3Baseline(n=8126)1Year(n=5282)2Year(n=5188)4Year(n=4409)*p0.05vs.Chlorthalidone***ALLHAT研究基线eGFR60-80RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程65707580Chlorthalidone75.172.872.268.9Amlodipine75.276.775.973.0Lisinopril75.173.272.569.1Baseline(n=18109)1Year(n=12264)2Year(n=12011)4Year(n=10262)*p0.05vs.Chlorthalidone***ALLHAT研究基线eGFR60，*p0.05vs.ChlorthalidoneRahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程4045505560Chlorthalidone50.150.650.248.1Amlodipine50.654.954.351.5Lisinopril50.151.150.648.3Baseline(n=5662)1Year(n=3583)2Year(n=3421)4Year(n=2718)*p0.05vs.Chlorthalidone***氨氯地平是手性药物氨氯地平是手性药物，由左旋和右旋氨氯地平等比例组成左旋氨氯地平分子模型（施慧达）右旋氨氯地平分子模型PfizerCentralResearch.J.Med.Chem.(1986)左旋氨氯地平是降压活性成分降压活性：左旋氨氯地平是氨氯地平的2倍左旋氨氯地平是右旋氨氯地平的1000多倍PfizerCentralResearch.J.Med.Chem.(1986)右旋体无药用价值光学纯的左旋氨氯地平对收缩期或舒张期高血压均有良好疗效，去处了消旋体引起的包括肢端水肿、头痛、头晕在内的不良反应Patent:US2004/0229921A1施慧达在肾内科中的应用施慧达单药或联合RAS阻断剂可严格控制血压施慧达可保护肾脏，延缓肾病进展施慧达可降低心血管疾病危险施慧达不被透析清除，不增加肾脏负担施慧达联合ACEI降低尿蛋白，保护肾脏施慧达联合依那普利降压达标，降低尿蛋白105.9345.153.2165.40.080.0160.0240.0320.0400.024h尿白蛋白24h尿白蛋白定量mg/24h治疗前治疗后P0.01,n=90P0.01,n=90152941168004080120160收缩压舒张压血压(mmHg)P0.01,n=90P0.01,n=90医学创新研究2008;5(9):149-150治疗8w后，SBP、DBP达标，24h尿白蛋白、24h尿白蛋白定量降低，肾功能得到改善施慧达联合ACEI不影响肌酐、血尿素氮施慧达联合依那普利降低β2-MG，不影响血肌酐、血尿素氮0.1170.0890.0000.0300.0600.0900.120尿β2-MGmg/L治疗前治疗后P0.01,n=9091.388.80.020.040.060.080.0100.0血肌酐(μmol/L)P0.05,n=904.94.70.01.02.03.04.05.06.0血尿素氮(mmol/L)P0.05,n=90医学创新研究.2008;5(9):149-150治疗8w后，β2-MG与治疗前比显著降低，血肌酐、血尿素氮治疗前后无显著变化施慧达改善CsA引起的肾血管收缩环孢霉素A(CsA)具有肾毒性机理：CsA肾内皮细胞直接毒性ET为主的缩血管物质释放C