血栓性微血管病之介绍

1血栓性微血管病ThromboticMicroAngiopathy2血栓性微血管病(TMA)一组疾病构成的临床综合征微血管病性溶血血小板消耗其它脏器受累3分成两大类病因明确病因不确切，与临床症状相关4TMA的分类病因明确感染诱发大肠杆菌，志贺毒素Verotoxin相关肺炎链球菌补体调节功能障碍遗传性补体H因子，I因子，膜共同因子蛋白获得性如抗H因子抗体VMF裂解酶ADAMTSI3缺乏家族性ADAMTSI3缺乏获得性ADAMTSI3缺乏：自身免疫性药物诱导维生素B12代谢缺陷奎宁5病因不确切，与临床症状相关HIV感染肿瘤及肿瘤化疗和放疗移植和神经钙蛋白抑制剂妊娠、HELLP综合征、口服避孕药系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征肾小球肾炎家族性（不包括病因明确）未分类67HUS微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病妊娠恶性高血压血管炎肿瘤/化疗其它移植血栓性微血管病TMA8发病机制损伤血管的因素•感染：病毒和病毒•抗体和免疫复合物•药物易感性•补体系统异常：C3或H因子降低•vWF异常LossofendothelialthromboresistanceLeukocyteadhesiontodamagedendotheliumComplementconsumptionEnhancedvascularshearstressAbnormalvWFfragmentation血栓性微血管病（TMA）9内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物10一、致病微生物：大肠杆菌Verotoxin-producingE.coli(VTEC)感染E.coli---O157:H7有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）90%为VTEC感染其中70%为O157:H711VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统HUS12内皮细胞损伤的效应微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素，ShigTOXIN,ST）受体，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白细胞粘附消耗补体VonWillebrandFactor（vWF）异常异常释放：超大分子降解片段异常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成13一、致病微生物：产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖正常人存在IgM抗TF抗原的抗体神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBCPLT内皮细胞病HUS14内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物15vWF因子主要储存在内皮细胞和血小板的Weibel-Palade小体单体225kD，细胞内为多聚体是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一细胞的WeibelPalade小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。分泌后被剪切酶降解可作为内皮细胞的标志分子内皮细胞损伤时可释放vWF参与血栓形成16vWF因子的功能发挥Ⅷ因子载体蛋白的作用在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小板黏附，并在高切变应力条件下介导血小板聚集，形成血小板血栓17vWF剪切酶ADAMTS-13anewmemberofADAMTS(adisintegrinandmetalloproteasewiththrombospondintype1motifs)zincmetalloproteasefamily基因定位9(q34),编码1427aa调节vWF活性TsaiJASN2003;14:1072-108118vWF与ADAMTS-1319MoakeNEJM20022021A：正常人ADAMTSI3分子活性正常，可裂解超大分子的VWF多聚体；B：TTP患者ADAMTSI3活性极低，不能裂解大分子的VWF多聚体，从而引起血小板聚集，形成血小板和VWF为主的微血栓。2223vWF剪切酶的活性与疾病活动相关24ADAMTS-13活性下降主要见于TTP其它：SLE？ADAMTS-13的自身抗体见于70%-80%散发TTP基因突变遗传性、家族性多个突变已经被发现25Cohanetal.ArthritisRheumat2008;58:2460-926TMAinLNYuF,etal.NephrolDialTransplantRevisionLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.6±22.495.6±21.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)0.001PLT(x109/L)64.7±23.0161.9±72.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)0.001AP(%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI21.4±7.117.5±5.20.087ADAMTS-13activity40.7±7.34%81%±13%（n）0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.7±3.110.9±2.80.494CIscore4.86±2.542.71±1.760.00527内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物28补体异常与aHUSComplementmutationsHeterozygotes(haploinsufficienct)（杂合体）ReducedexpressionExpressedbutdysfunctional10%combinedFactorHLiver,plasma20%-30%MCP(CD46)cell10%-20%FactorILiver,plasma5%-15%C3Liver,plasma10%-15%FBLiver,plasma5%29C3转换酶（C3bBb）的调节蛋白抑制形成加速降解H因子可识别自体细胞并与之结合防止补体的裂解作用H因子活性下降C3bBb不能及时灭活：补体持续活化不能抑制内皮细胞上补体的活化内皮细胞损伤引起TMAH因子：补体替代途径主要的调节蛋白Ferreiraetal.ScandJImmunol2003;58:572-5773031H因子、补体活化与TMA的关系32H因子下降的原因基因突变H因子缺乏可为常染色体显性或隐性遗传自身抗体散发性TTP/aHUSSLE?Dragon-DureyMA,etal.JAmSocNephrol2005;16:555-6333FH相关疾病HeterozygousFH:couldnotbindC3firmlyFactorHdysregulationaHUSAMDDDD34内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物35sFLT-1与preeclampsia4%-5%pregnancyworldwideFailureofremodelingofuterinespiralarteriesMaternalsystemicresponseFLT-1ECVEGFsFLT-1(sVEFGFR-1)VEGF胎盘血管生成不良先兆子痫36JEM200637内皮细胞损伤的机制致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物38抗体及免疫复合物抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤同种异体器官移植的急性排异自身免疫性疾病如SLE肿瘤诱发的HUS抗内皮细胞抗体？儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型可以固定补体抗VEGF抗体抗血小板抗体39药物抗肿瘤药物Mitomycin（MMC）：2%-10%BleomycinCisplatinCysA，FK506抗血小板药物Ticlopidine其它40肾脏病理-1主要病变在肾脏；近年来有报道在大脑、肾上腺、肝、脾、心肌及肠曾见到血栓形成及纤维素坏死。肾小球内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质管腔狭窄、偶见血栓儿童肾小球病变重成人多为小球缺血小动脉洋葱皮样改变节段纤维素样坏死血管极血管瘤4142434445464748免疫病理小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积超微病理肾小球毛细血管内皮细胞肿胀内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质肾脏病理-249实验室检查PLT：2-10万/mm3Hb＜100g/LLDH↑、网织↑、间胆↑、游离Hb↑、结合珠蛋白↓破碎RBCCoombstest：阴性S.Pneumoniae相关HUS例外D+HUS：WBC↑、核左移5051临床表现Verotoxin相关的典型HUS不典型HUSTTP52临床表现本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄＜18月，北美洲＜3岁。印度约60%＜2岁。国内报道1组38例，19例为7～13岁。性别以男性为主，与国外无明显差异。前驱症状多是胃肠炎，表现为腹痛、呕吐及腹泻，可为血性腹泻，极似溃疡性结肠炎，了有报道似急腹症者。少数前驱症状为呼吸道感染症状，约占10%～15%。前驱期约持续3～16天（平均7天）。无胃肠炎前驱症状者死亡率明显较高。前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。最常见的主诉是黑便、呕血、无尿、少尿或血尿。患儿苍白、虚弱。高血压占30%～60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水肿，30%～50%病人肝脾肿大，约1/3病人有皮肤瘀斑及皮下血肿，15%～30%小儿有黄疸。53临床表现有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰。60%有发热。在阿根廷及澳大利亚则中枢神经系统症状较常见占28%～52%，表现为嗜睡、性格异常、抽搐、昏迷、偏瘫、共济失调等。主要决定预后的是肾脏损害的程度。86%～100%有少尿，30%病人无尿（持续4天～数周）。某些婴儿病例仅有一过性少尿及尿异常。大多数病人肾功能可完全恢复。有的发生慢性肾功能不全及高血压。本病患儿可有复发，复发者预后差。54Verotoxin相关的典型HUS多由E.coliO157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉↑流行性与年龄相关：＜5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万D+HUS90%可以完全恢复便培养E.coliO157:H7阳性55不典型HUS与D+HUS不同严重胃肠道症状急性无尿恶性高血压50%→ESRD儿童S.Pneumoniae相关HUS56急性TTP突发神经症状紫癜发烧HUS三联征57并发症急期可出现各种急性肾功能衰竭的并发症如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等。慢性期可出现慢性肾功能不全、神经系统损害后遗症如智力低下、肢代瘫痪、精神行为异常以及癫痫发作等。58诊断根据先驱症状及突然出现的溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三大特征不难作出诊断，但应与其他原因引起的