血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）冯亮华2013.10.27血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura，TTP)是一组较少见的微血管血栓-出血综合征，临床常表现为“三联征”或“五联征”等（其他如腹痛、视网膜玻璃等）。微血管病溶血性贫血血小板减少神经精神异常TTP+发热+肾脏损害三联征五联征CASE1男，76岁，II型糖尿病20余年，低热5天，神智欠清2天入院。体查：T38.0℃,BP120/60mmHg，浅昏迷，颈无抵抗，四肢肌张力降低，皮肤无出血点，心肺阴性。BS7.6mmol/L;酮体阴性BRWBC8.6×109/L,HB96g/L,PLT35×109/LBUN10.9mmol/LTBIL23.5umol/L头部CT:阴性TTP？LDH＋RET↑＋外周血碎裂红细胞↑骨髓：红系↑；DIC全套：阴性处理：输注新鲜血浆300ml/d×10d→步行出院CASE22004年国庆节，34岁女性，XY医院诊断ITP,激素治疗无效，出现精神症状，拟诊“精神病”。体查：神智欠清，躁动；皮肤散在出血点，无神经系统定位体征，其他（－）。BRWBC13.6×109/L,HB93g/L,PLT8×109/LTBIL46.5umol/LBUN7.6mmol/L头部CT正常；骨髓红系↑，巨核↑LDH＋RET↑＋外周血碎裂红细胞↑ANA+ENA阴性；DIC全套：阴性TTP→血浆置换＋糖皮质激素→痊愈出院发病概况•Moshcowitz于1923年首次报告。年发病率大约在2~8/百万人口。我院约1~2例/年。•多见于成人，特别是育龄期中年女性。•分型：遗传性、获得性。–获得性TTP：特发性与继发性–继发性：感染、肿瘤、妊娠、药物、骨髓移植、结缔组织病等。–原发性：多数病例属此型。发病机制终末小动脉与毛细血管形成广泛的透明血栓（血小板、vWF、纤维蛋白原、纤维蛋白）血小板消耗性减少微血管狭窄，纤维蛋白网－RBC损伤、破碎组织器官损害与功能障碍继发出血微血管病溶血CNS异常、肾脏功能损害发热？血小板血栓形成－本病发病的中心环节•血管内皮损伤•vWF（vonWillbrand因子,血管性血友病因子）异常（超大分子量vWF，ULvWF）•ADAMTSl3（vWF裂解蛋白酶）缺乏或活性缺陷•血小板聚集因子增多及抗血小板聚集因子缺乏诊断一目前TTP主要为临床诊断（5联征）①微血管病性溶血（100％）血管内溶血依据＋血片中的碎裂红细胞﹥1％②血小板减少（100％）PLT常明显减少伴出血倾向，骨髓巨核细胞数正常或增多，成熟障碍③神经精神症状（63％）头痛、性格改变、精神错乱、癫痫、TIA、病理征特点：一过性、反复性、多样性、多变性CT常阴性，MRI可能显示小灶脑梗塞④肾脏损害（67％）蛋白尿血尿肾功能不全⑤发热（24％）低中度二ADAMTS13活性测定•大部分获得性尤其是原发性TTPADAMTS13活性减低。•TTP对ADAMTS13检测敏感，有学者认为ADAMTS13活性下降是TTP特征性标志，亦有人认为ADAMTS13活性降低对TTP并无特异性（硬化病、尿毒症、急性感染、弥漫性血管内凝血、恶性肿瘤）。•TTP/HUS综合症，TTP与HUS（hemolytic-uremicsyndrome，溶血尿毒综合症）的区分一直有争议；TTP-神经系统改变/HUS-肾衰表现早期诊断•①＋②当患者如出现不明原因的微血管性溶血性贫血和血小板减少，即使暂时缺乏TTP诊断性试验时，应先拟诊TTP并开始治疗。•血小板减少症＋裂红细胞症＋乳酸脱氢酶↑也应初步诊断诊断TTP；•HUS?国内：在成年人表现于TTP相似，处理基本相同。及早治疗，不必纠缠于二者之间的鉴别。疾病鉴别•特发性血小板减少性紫癜（ITP）•Evans综合征•PNH•系统性红斑狼疮•DIC、溶血尿毒综合征、先兆子痫、HELLP综合症•病因诊断•药物•自身免疫性疾病•恶性肿瘤•感染：埃希氏大肠杆菌，HIV。由于治疗中会涉及到大量的供者，因此推荐对每个患者进行乙肝、丙肝和HIV的血清学检测。治疗•多数患者起病急骤,病情凶险,既往早期死亡率高（95%~100％）。血浆疗法后病死率为10%~20%。•1血浆置换(PE)为首选与主要治疗–PE应在就诊24h内安排。–如果肾功能、意识障碍或昏迷应立即启用PE治疗。–如24h内患者不能得到血浆置换治疗,应先采取血浆输注（PI）同时准备进行血浆置换。–血浆置换疗效迅速，快者可在交换后几分钟内见效，一般一周内均可见效，3周内可完全缓解。–死亡病例的一半发生在发病的头一周内。•推荐具体治疗方案•血浆置换量:新鲜冷冻血浆（FFP）40~60ml/（kg·d）,1次/天,直至血小板恢复,血红蛋白稳定,血清乳酸脱氢酶水平正常,然后逐渐减少置换量直至停止。•若无条件马上进行血浆置换,可以进行输血浆疗法,推荐用量为20~40ml/(kg·d)。•对于遗传性TTP的治疗主要以定期(3~4周)预防性输注新鲜冰冻血浆为主。•疗程：取得完全缓解后再持续2天。•PE有效作用的可能机制①清除了血浆中的致病物质，如ULvWF、ADAMTSl3抗体及抑制物、血小板聚集因子等。②补充血浆中缺乏的物质：如小分子量vWF、ADAMTSl3、PGI2等。③本疗法所用的血浆量远比单纯输注血浆大，也可能为疗效优越的原因。•2辅助治疗①糖皮质激素:糖皮质激素对TTP疗效不明确。推荐剂量为甲泼尼龙（200mg/d）或地塞米松（10~15mg/d）,静脉注射3~5天,后过渡至泼尼松1mg/kg/d口服，病情缓解后停药。②特发性TTP：VCR每隔3～4天给予1mg长春新碱，总数为4次；或环孢素、CTX等其他免疫抑制剂。③抗凝及抗血小板聚集药-临床应用中存在争议。④输红细胞，叶酸，抗感染。难治性TTP•难治性TTP可定义为：持续性血小板减少（血小板计数100×109/L）或每日血浆置换连续7天后LDH仍然升高。•冷上清、S/D血浆、亚甲基兰（MB）处理过的FFP、强化血浆置换疗法即12小时内置换一次或用双倍体积置换也用于难治性TTP的治疗。•抗CD20单抗；•大剂量丙种球蛋白静脉输注未见有效报道；脾切除术：疗效不确切。•另外个案报道认为,输血小板后病情会突然恶化,但当出现大面积出血时不应限制输血小板。复发的问题•80%以上缓解。随访TTP患者10年以上，36%的患者复发。•所有的患者应警惕复发的可能性，一旦出现复发的症状应及时就诊进行治疗。•ULvWF与病情间歇性有关，目前还不可能确定患者复发的风险性。•可选择抗血小板药物预防。阿司匹林和/或双嘧达莫。•特发性、药物性、妊娠合并TTP患者ADAMTS13重度减低伴抑制物，对PE有效，预后良好。•恶性肿瘤相关性TTP和骨髓移植后相关性TTP的治疗血浆置换无效，预后不佳，可以考虑使用蛋白质A柱状免疫吸附。•重组ADAMTS13可作为先天性或无抑制物的获得性TTP患者的选择治疗。•对于存在高滴度抑制物的TTP患者则需加强免疫抑制治疗。