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第二篇GMP管理技术2020/4/212生产厂房与设施洁净室管理§2§3第四章厂房与设施管理厂址选择与厂房管理§12020/4/213一、厂址选择选择原则：应符全有利生产、方便生活、节省投资和经营费用的原则。§1厂址选择与厂房管理•厂房选址：有整洁的生产环境。•厂区地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。•生产、行政和辅助区布局合理，不得相互妨碍。2020/4/2142020/4/215厂区布局•厂区功能设施一定要配套。•中药材的前处理、提取、浓缩厂房应在制剂厂房下风侧。原料药厂房在制剂厂房的下风侧。•危险品库应设于厂区安全位置，并有降温、防冻、防爆、消防等安全措施。•动物房应与其他区域严格分开，选在远离洁净厂房的下风侧并保持安静、清洁、无不良外界影响的地方。•厂区应绿化，尽量减少露土面积，宜种植草坪和不长花絮、绒毛的常青灌木，不宜种花，以防花粉污染。•厂区道路应选用坚固不起尘材料，如沥青、混凝土。道路应平整、通畅，宜形成环行消防车道。厂区道路应人物分流，以减少尘粒通过人体带入车间。•洁净厂房周围不宜设置排水明沟。2020/4/216二、厂房管理•1、厂房设计基本要求：洁净厂房的设计必须符合国家有关方针政策，执行现行国家标准、规范的有关规定，符合实用、安全、经济的要求，注重节约能源和保护环境。2020/4/217•2、工艺布局的总原则：•1、合理平面布置：互不干扰•2、方便生产操作•3、严格划分区域：疫苗、青霉素•4、防止交叉污染•布局的要求：厂房应按工艺流程和空气洁净级别合理布局。2020/4/218严格划分区域：（1）不同级别洁净区之间避免污染•物流与人流分开2020/4/219严格划分区域：（2）生产厂房的管理生物制品生产中应特别注意：严格分开的：生产用菌、毒种Vs非生产用菌、毒种生产用细胞Vs非生产用细胞弱毒Vs强毒死毒Vs活毒脱毒前制品Vs脱毒后制品活疫苗Vs灭活疫苗人血液制品、预防制品加工Vs它们的罐装A种活疫苗加工和罐装VsB种活疫苗加工和罐装2020/4/2110案例Lubeck灾难：卡介苗在早期是通过口服的途径给婴儿免疫预防肺结核病的。20世纪30年代初，在德国的Lubeck，有251名婴儿误服了有致病性的结核杆菌，而不是减毒的卡介苗。结果造成72名婴儿死亡。对事故调查发现，是因为有毒力的结核杆菌和卡介苗菌种保存在同一个实验室里而被误用。此深刻的教训被引以为戒，从此规定凡用于制备疫苗的菌种必须单独保存，并有专人加以严格管理。2020/4/2111“污染”与”差错”是药品生产的大忌——请你随时提高警惕2020/4/2112严格划分区域：（3）不同生产区的管理•强毒微生物及芽胞菌制品加工区与相邻区域应保持相对负压。2020/4/2113鼠疫杆菌2020/4/2114霍乱弧菌2020/4/2115炭疽杆菌2020/4/2116芽孢菌2020/4/2117严格划分区域：（4）实验动物房的管理•实验动物房应与其他区域分开，其设计建造应符合国家相关规定。2020/4/21183.室内装修•要求：既有实用性又有功能性•不产尘不产菌，不积尘不积菌，容易清洁消毒，对产品无影响返回2020/4/2119•基本要求洁净厂房的建筑围护结构和室内装修，应选用气密性良好，且在温度和湿度等变化作用下变形小的材料。墙壁和顶棚表面应光洁、平整、不起灰、不落尘、耐腐蚀、耐冲击、易清洗。地面应平整、无缝隙、耐腐蚀、不积聚静电、易除尘清洗。技术夹层的墙面、顶棚宜抹灰。送风道、回风道、回风地沟的表面装修应与整个送风、回风系统相适应，并易于除尘。2020/4/2120GMP生产车间2020/4/2121生产厂房与设施洁净室管理§2§3第四章厂房与设施管理厂址选择与厂房管理§12020/4/2122一、生产厂房布局•生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，以便于布置设备、放置物料和生产人员的操作活动。•生产车间应按生产工艺流程顺序，紧凑、合理布局，以利物料迅速传递，便于生产操作、管理和最大限度地防止差错、防止交叉污染。•制剂生产车间除应具有生产的各工序用室外，还应配套足够面积的生产辅助用室。2020/4/2123•设置人员和物料各自进入洁净区的、有净化用室和设施的通道。•人员净化用室包括雨具存放室、换鞋室、存外衣室、更换洁净工作服室、气闸室。•生活用室包括厕所、淋浴室、休息室。•生产操作区、储区只允许设置必要的工艺设备、设施，不得作人流、物流通道。•电梯不宜设在洁净区内。•生产青霉素等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施。2020/4/2124二、厂房设施•空气净化系统•防止交叉污染设施：人员净化系统；物料净化系统•公用设施：电力设施；动力系统；给排水系统；生产辅助用室（仓储区；称量室；设备及容器具清洗室；清洁工具洗涤、存放室；洁净工作服的洗涤、干燥室等）•防尘捕尘及其他防护设施2020/4/21351.人员净化系统•人员从一般区进入洁净区必须先经人员净化系统，按相应的净化程度净化，以防止污染。•人员净化系统及设施要按照相应的净化程序设计、设置。人员净化程序分两种：2020/4/2136①非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序2020/4/2137②不可灭菌产品生产区人员净化程序：2020/4/21382.物料净化系统、设施及程序•①非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区，必须经物料净化系统（包括外包装清洁处理室和传递窗），在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理后，经有出入门联锁的气闸室或传递窗（柜）进入洁净区。2020/4/2139其净化程序图：2020/4/2140•②不可灭菌药品生产用物料从一般区进入10,000级洁净区，必须经物净系统。包括外包装清洁与消毒处理室、传递窗（柜）、消毒与缓冲室，在外包装清洁处理室对其外包装净化处理、消毒后，经出入门联锁的传递窗（柜）到缓冲室再次消毒外包装，然后进入备料室待用。2020/4/2141其净化程序图：2020/4/2142③非无菌药品生产，物料从300,000级或100,000级洁净区，到一般生产区，必须经出入门联锁的气闸室或传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：2020/4/2143•④不可灭菌药品生产物料从10,000级洁净区到一般生产区，必须经缓冲室、传递窗（区）传出去。其净化传递程序图：2020/4/2144•药品生产的物净系统宜采用带有联锁设施的气闸室或传递窗（柜），若采用气闸室，气闸室的出入门要联锁，防止同时开启。气闸室不得作人行通道。2020/4/21453、不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。2020/4/2146二、厂房设施•空气净化系统•防止交叉污染设施：人员净化系统；物料净化系统•公用设施：电力设施；动力系统；给排水系统；生产辅助用室（仓储区；称量室；设备及容器具清洗室；清洁工具洗涤、存放室；洁净工作服的洗涤、干燥室等）•防尘捕尘及其他防护设施2020/4/2147生产车间的照明设施生产车间的照明设施1.所有生产区均须有充足的照明设施2.控制区照明光源宜采用荧光灯3.控制区的照明度不抵于300Lx4.控制区的照明灯具宜明装，但不宜悬吊2020/4/2148生产厂房与设施洁净室管理§2§3第四章厂房与设施管理厂址选择与厂房管理§12020/4/2149一、洁净室管理工作•净化：是指为了得到必要的洁净度而去除污染物质的过程。•洁净度：即空气洁净度，是指洁净环境中空气含尘埃、活微生物多少的程度。•洁净室：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留功能。2020/4/2150•药品生产洁净室内的空气洁净度级别分四级：100级、10000级、100000级和300000级。2020/4/2151中国GMP（1998修订）①我国百级基本采用了WHO中B级（乱流百级）的限度②静态标准，比动态至少低一个数量级③GMP规范中无明确的气流组织和风速要求洁净级别尘粒数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μmCFU/米3CFU/皿(Ф90mm半小时)100级≤35000≤5110000级≤350000≤2000≤1003100000级≤3500000≤20000≤50010300000级≤10500000≤60000≤1000152020/4/2152我国规范-98不足处标准不如1992年的明确，98年修订时，层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，使高风险作业的要求变得不很明确。层流标准采用了国际上B级的限度。我国98版将国际上B级指标（动态），作为百级的标准（静态），与WHOGMP相差比较大。不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微生物控制极为不利。2020/4/21532020/4/21542020/4/2155•1.按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。•一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；•10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；•1万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5～10Pa的正压差。如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。各工序需安装紫外线灯。2020/4/2156•车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干。两条线汇聚于灌封工序。灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间的人流、物流路线（见图）所示。2020/4/21572020/4/2158•2.掌握大输液的生产工艺是车间设计的关键，盛装输液的容器有玻璃瓶、聚乙烯塑料瓶、复合膜等，包装容器不同其生产工艺也有差异，复合膜、玻璃瓶、塑料容器的输液工艺流程及环境区域划分分别2020/4/21592020/4/21602020/4/21612020/4/21622020/4/2163•按照GMP规定，由大输液生产工艺流程及环境区域划分示意图可知，大输液生产分为一般生产区、10万级洁净区、1万级及局部100级洁净区。•一般生产区包括瓶外洗、粒子处理、灭菌、灯检、包装等；•10万级洁净区包括原辅料称配、浓配、瓶粗洗、轧盖等；•1万级洁净区包括瓶精洗、稀配、灌封，其中瓶精洗后到灌封工序的暴露部分需百级层流保护。•生产相联系的功能区要相互靠近，以达到物流顺畅、管线短捷，如物料流向：原辅料称配一浓配一稀配一灌封工序尽量靠近。车间设计时合理布置人、物流，要尽量避免人、物流的交叉。人流路线包括人员经过不同的更衣进入一般生产区、10万级洁净区、l万级洁净区，进出车间的物流一般有以下几条：瓶子或粒子的进入、原辅料的进入、外包材的进入以及成品的出口。进出输液车间的人流、物流路线（见图）所示。2020/4/21642020/4/2165大输液车间一般性技术要求：•(1)大输液车间控制区包括10万级洁净区、1万级洁净区，1万级环境下的局部100级层流，控制区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。各工序需安装紫外线灯。•(2)洁净生产区一般高度为2.7m左右较为合适，上部吊顶内布置包括风管在内的各种管线加上考虑维修需要，吊顶内部高度需为2.5m。2020/4/2166•(3)大输液生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。2020/4/2167•(4)洁净生产区需用洁净地漏，百