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南京中医药大学药学院临床药学系南京中医药大学药学院临床药学系江苏省中药药效与安全性评价重点实验室江苏省中药药效与安全性评价重点实验室张张良良副教授副教授y一、中西药合用的历史背景与临床现状y二、中西药合用的安全性问题与现状y三、中西药配伍禁忌与相互作用的物理与化学基础y四、中西药配伍禁忌与相互作用的药动学及药效学基础y五、与抗菌药合用易发生安全性问题的常见中药及其制剂y六、各类抗菌药与中药合用常见不良反应y七、中药与抗菌药联合用药安全性问题针对性措施与预防策略主要授课内容药物相互作用y药物相互作用是指同时或在一定时间范围内先后应用两种或两种以上药物以后，药物在机体内因彼此之间的交互作用而产生的复合效应，可表现为药效加强或副作用减轻，也可表现为药效减弱或毒副作用增强，甚至出现一些新的、罕见不良表现。国外研究背景y1、欧洲医药评价署/专利药品委员会（EMEA/CPMP）1998年6月颁布的《药物相互作用研究指导原则》，把药物相互作用定义为“由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物动力学和（或）药效学改变”。y2、在临床用药实践中，还因包括更广泛药物相互作用概念，即药物-药物相互作用（drug-druginteractions,DDIs）、药物-食物相互作用、药物-饮料相互作用、化学药-中药相互作用以及药物对临床检验化验的影响，甚至还应该包括药物-疾病和药物-遗传基因之间的交互作用。国内外研究背景1、20世纪70年代之前，临床对药物的代谢了解很少，关注很少，药物代谢相关的知识被看做是仅有学术理论价值的东西，一些药物代谢酶方面的研究结果也没有引起临床的足够重视。2、20世纪90年代的非镇静抗组胺药物（美国强生）与某些CYP3A4抑制药物如大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药联合应用时发生室性心动过速致死事件（1992年）特非那定、阿司咪唑+红霉素、酮康唑抑制肝脏CYP3A4、肠道P糖蛋白国内外研究背景3、米贝地尔（罗氏制药）与β受体阻断剂合用导致严重的心源性休克（1998年）米贝地尔主要强效抑制CYP3A4/CYP2D6代谢普萘洛尔、美托洛尔5-氟尿嘧啶与索立夫定合用导致15位疱疹病毒患者死亡（日本，1993年）、西力伐他汀钠（拜斯亭）与吉非贝齐合用导致罕见的横纹肌溶解症致31人死亡（美国，1997年）等事件国内外研究背景4、药物相互作用发生的影响因素众多，与种族、年龄、遗传背景、用药种类等密切相关。患者服用的药物类别越多，发生药物不良反应的可能性越大。5、一项临床用药研究调查表明，药物不良事件的发生率与用药成分的数目成几何级数比例相关，如同时服用6-10种药物成份，不良反应发生率为7%；而如果同时有16—20种药物成分，则发生率上升为40%。6、联系我国临床用药实际，最常见的药物联合应用事件应该是中药与西药的联合应用，其安全性问题应该引起足够重视。一、中西药合用的历史背景与临床现状y在中西医结合理论形成的历史潮流中，中西药结合应用已有近百年的时间。当前对中西药结合的概念有多种观点和相应的多种方式。概言之：中西药的同时使用；联合运用中西药；中药西化或者西药中化等等。1.1中西药同时使用y系指把中药和西药放于同一处方或成药中施用于患者，这种方式起源最早，临床运用较普遍。y如临床治疗冠心病、心绞痛总有效率达87%的舒心散，系由中药三七、赤芍、郁金和西药乳酸心可定组成。方中三味中药配伍使用后具有活血化瘀、行气止痛之效，虽然作用时间长，但有效力较缓之弊；加入乳酸心可定，即发挥其速效之优势，又能克服其作用时间短暂的不足。这样的中西药合用可谓是取长补短，相得益彰。y临床运用“喘立平栓”治疗支气管哮喘，具有起效快、持续时间长的优点。该栓剂中的氨哮素兴奋支气管上的β受体，对支气管平滑肌有松弛作用；而洋金花所含的生物大分子则有抗胆碱能作用，可解除支气管平滑肌的痉挛。因此本栓剂主要通过提高激动β受体和阻断M胆碱能受体功能而协同发挥平喘作用。1.1中西药同时使用1.2中西药的联合运用y联合运用中西药，就是患者在发病过程的不同阶段，分别使用中药和西药，从而提高对疾病的治疗效果。这种思路对于许多现代医学难治症正日益发挥其重要作用。y如药物化学疗法和放射疗法在治疗肿瘤的同时，产生严重毒副。这些毒副反应按中医辨证施治多属燥热伤津的阴虚内热证候。而十全大补汤、六味地黄丸及许多中药具有抗肿瘤、增强免疫力的作用，或滋阴润燥清热，或滋补肝肾，益气养血，或健脾运气、和胃降逆，多能取得良好效果。y甘草中提取的甘草酸与链霉素同用，能降低及至消除后者对第八对脑神经的损害，使原来因链霉素性作用而不能继续使用者可以续用，且不影响链霉素的活性。甘草尚可增强肾上腺皮质功能，提高了机体内分泌调节能力。y灰黄霉素口服后主要在少肠吸收，胆汁中的表面活性剂如胆盐可增加其溶解度，从而促进对其吸收，提高疗效。而茵陈是利胆的中药，能促进胆汁排泄，特别是其中的有效成分对羟乙酮及β蒎烯等利胆作用较强，合用后灰黄霉素的吸收增加。1.2中西药的联合运用y中西药联合用药常见原因：y（1）根据临床经验加入某些中药治疗，可以提高现有治疗方案的治疗效果。y（2）据中医药理论，预期中药可能在某些疑难疾病某一环节上发挥药效，并在联合治疗中体现其特殊作用。y（3）某些中医临床治疗药物单用疗效有限，为区别于现有的某些治疗药物或方案而合用，可以提高现有治疗的效果而采用。y（4）中药作为一种辅助药使用，如肿瘤患者放、化疗后，联合应用中药治疗，以减少化疗药物毒副作用的临床治疗方案。1.2中西药的联合运用1.3目前临床上中西药联合运用主要有以下几种给药途径y（1）．中西药物的同时服用多为中、西药物协同作用或为减少西药胃肠反应时同时服用。大多制成成药，如：感冒清片（组成为：金盏银盆、板蓝根、大青叶、山芝麻、穿心莲、盐酸吗啉双胍、扑热息痛、扑尔敏等均是制成联合制剂用于临床。y（2）．中西药餐前、后、中服法根据所用中、西药物对胃肠道刺激作用和所用药物之间有无配伍禁忌。主要药物在餐前（饭前半小时）服；次要治疗药物餐后服；而对胃刺激作用较强的药物则可餐中服，即药饭同服。y（3）．西药注射、中药口服给药法临床上西药注射给药如抗菌素、静脉补液已为广泛使用。从西药静脉的途径补液，维持水、电解质平横，或者抗感染，以中药改善症状。如许多感染性疾病、发烧、腹泻等。y（4）．中药注射、西药口服给药法中药注射液的研制正日益运用于临床。已达数十种之多。如治疗病毒性感染用柴胡注射液、口服西药APC或息斯敏等以急救。1.3目前临床上中西药联合运用主要有以下几种给药途径y（5）．中西药内外联用法如对疮疡肿毒可用清热解毒、消肿止痛、拔毒祛腐生肌敛疮中药外用治疗，西药用抗菌素内服或注射，对皮肤疾患用中药汤剂泡洗，同时给予西药内服；或者内服中药，外用西药的皮肤用药。y（6）．中西药上、下联用法即西药口服、中药灌肠。如临床对慢性肠炎、妇女急慢性盆腔炎，常用口服抗菌素、中药锡类散、白芨合剂、桃红四物汤等保留灌肠，配合运用，临床取得良效。返回1.3目前临床上中西药联合运用主要有以下几种给药途径二、中西药合用的安全性问题与现状y中西药合用的目的，一方面是为了增强药物对疾病的疗效，另一方面是为消除或减少药物的不良反应，以利于患者的康复。然而，如果中西药合用不当，也会产生相反的作用，不仅降低药效，还可能会引起毒副作用。y同时或者先后使用两种或两种以上药物相互作用,由于吸收、分布、生物代谢和排泄以及组织对药物的敏感效应,从而改变了药物之间的相互影响,改变了一种药物原有的理化性质、体内过程以及药物的药理效应,使药效增强或副作用减轻,也可使药效减弱或出现不应有的毒性和副作用。基本作用特点y我国在中西医结合,、中西药联用方面已经取得了不少的成果。合理的中西药合用,起到了提高疗效、降低毒性、扩大适应范围等协同作用。我国在研制新特药过程中考虑研究中西药物的合理配伍,成功地开发出既含西药又含中药的成药,比如复方丹参片、复方罗布麻片、新度片、消渴丸、复方甘草合剂、Vc强力银翘片等一批疗效较好、被广泛应用于临床的药品。临床中西药合用基本现状y但我们应当注意到临床方面存在着滥用中西药联用的倾向,这样降低疗效、延误病情,产生毒副作用,使病情恶化,给安全用药带来了很大的隐患。这些不合理的中西药合用会产生两种后果，一是使毒性加大、副反应增多；一是药物作用间互相干扰、妨碍而使配方后的药效削弱,这两种中西药组合都须禁忌。返回临床中西药合用基本现状y从药物相互作用的概念角度，中西药联合应用等同于多化学成分的同时交互作用，ADR发生概率从理论上应该比较大。目前此类事件并没有引起广泛的重视，原因一、可能与药物事件监测体系不够完善有关；其二、中药中化学成分含量偏低，导致DDIs和ADR被药物的治疗效果所掩盖，或表现不够充分，难以观察到具有代表性的药物交互后果所导致。临床中西药合用基本现状三、中西药配伍禁忌与相互作用的物理与化学基础y中西药发生化学或物理变化既可能在体外也可能在体内。对于体外发生的配伍禁忌多是由用药前中西药相互混合引起理化反应,因此临床应用时不应轻率地将不同的药物简单的相加。y3．1药物改变胃肠道酸碱度而影响药物溶出药物的性质不同,在不同的环境中的溶解度也不相同。四环素在碱性条件下多以离子形式存在,红霉素在酸性条件下以离子形式存在,吸收都会减少,影响疗效。乌梅中的有机酸可致酸性尿,降低会使黄酮、蒽醌类溶解度降低,导致结晶尿、血尿。y3．2中西药之间相互发生化学反应药物在进入胃肠道后由于各个药物的物理化学性质不同,可能会发生相应的化学反应,形成结合物或其他无活性的物质而影响疗效。3．2．1沉淀反应枳实注射液等含生物碱类成分,在酸性条件下稳定,如与碳酸氢钠、青霉素等碱性注射液混合,则生物碱游离而产生沉淀;丹参中的水溶成分具有鞣质的特性,能与洛贝林、士的宁、麻黄碱、维生素B1等西药结合产生沉淀,降低药物效果。3．2．2络合反应黄酮类成分多与金属离子形成络合物,含此类成分的中药如与西药制剂碳酸钙、硫酸亚铁、氢氧化铝等同用,会因络合影响药物的吸收。y3．3破坏药物的化学结构含生物碱、鞣质的中药如与酶类制剂如胃蛋白酶、乳酶生等同用,会引起蛋白质变性,使酶失效。碘成分的中成药如昆布丸等,不能与抗结核西药异烟肼同用,因昆布含碘,在胃内酸性条件下,碘与异烟肼发生氧化反应,使其失去抗结核杆菌的作用。y3．4产生有毒物质临床联用后发生化学反应,产生新的有毒物质而增加毒副作用。中药酊剂和药酒中含乙醇,如与水合氯醛合用能产生有毒的醇合三氯乙醛,严重者可以致死。朱砂或含朱砂的制剂及中成药与溴化物联用,会产生有毒物质,使毒性增加。返回四、中西药配伍禁忌与相互作用的药动学及药效学基础y4.1药动学相互作用y4.1.1吸收方面：中西药配伍时影响药物吸收主要是影响药物的透膜吸收和影响药物胃肠稳定性。y4.1.1.1影响透膜吸收影响药物透膜吸收的是中药中的某些成分如鞣质、药用炭、生物碱、果胶及金属离子等易与西药结合或吸附,特别是固体形式口服的西药,可导致某些药物作用下降。影响药物吸收的理化因素有络合、螯合、吸附。含鞣质较多的中药如大黄、虎杖、五倍子、石榴皮等,中成药牛黄解毒、麻仁丸、七厘散等,不宜与口服的红霉素、士的宁、利福平等同用,因为鞣质具有吸附作用,使这些西药透膜吸收量降低。y4.1.1.2影响胃肠稳定中药中含有某些重金属或金属离子,当与一些具有还原性的西药配伍使用时,会生成不溶性络合物或螯合物,影响药物胃肠稳定性甚至造成毒副反应或生物效应的降低。四环素类抗生素在与含金属离子如Ca2+,Fe3+,Al3+等的中药如石膏、海螵蛸、明矾等及含有以上成分的中成药同服时,酰胺基和多个酚羟基能与上述金属离子发生螯合反应,形成溶解度小、不易被胃肠道吸收的金属螯合物,从而降低四环素在胃肠道的吸收。y4.1.2分布方面:某些中西药合用相互作用后,影响药物与血浆蛋白结合和组织结合。y4.1.2.1影响血浆蛋白结合不同药物有不同的血浆蛋白结合率,血浆蛋白结合率高的药物因其与血浆蛋白有较高的亲和力,较多的蛋白结合点,能将蛋白结合率低的药物置换出