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ChineseJournalofPracticalPediatricsJun.2016Vol.31No.6专题笔谈1005-2224201606-0410-04DOI10.7504/ek2016060603韩连书先天性肾上腺皮质增生症是一组由于肾上腺皮质激素合成障碍所致的常染色体隐性遗传病，患儿主要表现为肾上腺皮质功能减退症状，部分伴有外生殖器发育异常。基因检测是确诊的可靠手段。治疗主要为皮质激素替代治疗，外生殖器异常的女性患儿需要手术整形治疗。先天性肾上腺皮质增生症；诊断；治疗72PresentsituationofthedaignosisandtreatmentofcongenitaladrenalhyperplasiaHANLian-shu.DepartmentofPediatricEndocrinologyandGenetic，XinhuaHospital，ShanghaiInstituteforPediatricResearch，ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200092，ChinaAbstractCongenitaladrenalhyperplasiaisagroupautoso⁃malrecessiveinheritancediseasesduetoadrenalcorticalhor⁃monesynthesisobstacle.Thepatientsmainlyhavethesymp⁃tomsofadrenalcorticalfunctionloss.Partofthemassociatedwithexternalgenitaldysplasia.Genedetectionisareliablemethodofdiagnosis.Treatmentforthediseaseismainlyhor⁃monereplacementtherapy.Theexternalgenitalabnormalitiesoffemalepatientsneedplasticsurgery.Keywordscongenitaladrenalhyperplasia；diagnosis；treatment先天性肾上腺皮质增生症（congenitaladrenalhyperplasia，CAH）是一组由于肾上腺皮质类固醇激素合成代谢过程中某种酶活性缺乏（如21-羟化酶、11β-羟化酶、3β-羟类固醇脱氢酶等）导致皮质醇合成障碍的常染色体隐性遗传性疾病，临床主要表现为肾上腺皮质功能减退，部分患儿伴有电解质紊乱及性腺发育异常。CAH根据酶缺乏分为6型，其中最常见的是21-羟化酶缺乏（21-hydroxylasedeficiency，21-OHD），占90%∼95%，其次为11-羟化酶缺乏症，占3%∼5%，其他类型较少见［1］。故本文主要介绍21-羟化酶缺乏导致的肾上腺皮质增生症，其患病率为1∶20000～1∶10000［2-4］。1CAH21-OHD的发病机制是由于编码21-羟化酶的CYP21A2基因突变，21-羟化酶酶活性降低或完全缺乏，导致17-羟孕酮（17-OHP）转化为11-去氧皮质醇及孕酮转化为脱氧皮质酮障碍（两者分别为皮质醇和醛固酮的前体），皮质醇和醛固酮合成减少，负反馈致促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增加而刺激肾上腺皮质细胞增生，17-OHP和孕酮增加。过多的17-OHP通过旁路代谢，转化为雄激素，而引起高雄激素血症，包括雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮（DHEA）升高［5-6］。部分患者醛固酮合成不足，导致低血钠及高血钾。见图1。21-羟化酶活性缺乏程度及临床表型与CYP21A2基因突变类型相关，典型失盐型患者的基因突变多为外显子大片缺失或部分点突变（W22X、W302X、W2211nt、Y47D1nt和G110D8nt等），导致酶活性完全消失。I172N突变常引起单纯男性化型。非典型者常为外显子8的点突变（V28L）。上海交通大学医学院附属新华医院儿科医学研究所检测了230例21-OHD的基因突变，结作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院内分泌遗传科上海市儿科医学研究所，上海200092电子信箱：xhhanls@163.com··410中国实用儿科杂志2016年6月第31卷第6期果显示，I2G突变最常见（35.0%），其余较常见的为I173N（14.3%）、R357W（5.9%）、Q319X（4.6%）及G111Vfs［6-8］。2CAH21-OHD的程度因患者基因突变类型不同而不同，导致临床表现、生化改变也不相同。故将21-OHD分为三种类型：失盐型、单纯男性化型及非经典型，患者病情程度与醛固酮、皮质醇缺乏的程度和高雄激素的严重程度相关。由于大部分患者ACTH显著增高，导致皮肤色素沉着，尤其是乳晕、皮肤皱褶处、阴囊、阴茎及大阴唇部位色素沉着明显，但也有部分患儿无色素沉着［9-11］。2.1失盐型失盐型约占21-OHD的75%。临床有低钠血症和高钾血症，表现为喂养困难、呕吐、腹泻及生长缓慢，严重时发生低血容量性休克，多由于感染、外伤甚至预防接种诱发。高雄激素血症的表现包括女性阴蒂肥大，增大明显者会被家长误认为阴茎，当成男性抚养；男性表现为阴茎增大。2.2单纯男性化型单纯男性化型约占21-OHD的25%。患者主要表现为高雄激素血症，电解质水平正常。男婴出生时外生殖器多正常，少数有阴茎增大，睾丸大小正常，若不及时治疗，因雄激素过早及较长时间的作用，外周性性早熟常易转化为中枢性性早熟。女性患者出生时多伴有外生殖器不同程度男性化（阴蒂肥大、阴唇融合），但“阴囊”内无睾丸，腹腔B超可见卵巢和子宫。这些患儿若未治疗，在幼儿期及儿童期即会有生长加速伴骨龄快速增长，骨骺提前闭合，导致成年矮小症。典型女性患儿若不及时治疗，随着年龄增长，阴蒂继续增大，伴体毛增多和阴毛早现，多痤疮，女性第二性征发育不良甚至不发育和原发性闭经，并可伴卵巢功能异常甚或无生育功能。2.3非经典型非经典型21-OHD患者早期无症状，至儿童期表现为阴毛早现、多毛、面部痤疮增多或单纯的骨龄加速就诊；女性患者青春期或成年期月经紊乱或闭经。3CAH辅助检测有助于诊断及疗效判断，包括生化、激素、基因及染色体检测，肾上腺CT及骨龄检测。3.1生化检测3.1.1电解质检测失盐型患者血钠水平降低，血钾水平增高，血钠严重降低可出现抽搐，血钾增高显著时可导致心律紊乱。3.1.2血气分析失盐型患者病情严重时可出现血pH值降低，二氧化碳结合力及剩余碱降低。3.2激素检测3.2.117-OHP检测21-OHD可导致血17-OHP浓度增高（参考值＜30nmol/L），血17-OHP水平是21-OHD诊断和治疗药物调整的重要监测指标。但由于17-OHP易受多种因素（如体质、应激、感染、情绪、疾病、服药时间、检测方法等）影响而波动，即使基因型相同，其浓度差异也很大，故不能单纯用17-OHP浓度进行分型。3.2.2血ACTH及皮质醇检测21-OHD患者ACTH代偿性增高，皮质醇水平降低程度因不同类型别而异，轻者皮质醇可正常。另外，ACTH升高程度与皮质醇降低程度不完全一致。3.2.3雄激素检测21-OHD患者肾上腺合成雄激素水平升高，包括脱氢表雄酮、雄烯二酮、双氢睾酮及睾酮，其中较敏感的是雄烯二酮及睾酮。但出生5个月内男婴存在生理性的睾酮增高，故不能作为21-OHD诊断依据。胆固醇20，22碳链酶+StAR17-羟化酶17，20羟化酶孕烯醇酮17-羟孕烯醇酮脱氢表雄酮3β-羟类固醇脱氢酶孕酮17羟孕酮雄烯二酮21-羟化酶17β-羟类固醇脱氢酶脱氧皮质酮（DOC）11-脱氧皮质醇（S）睾酮11β-羟化酶5-还原酶皮质酮皮质醇（F）双氢睾酮11-醛固酮合成酶11β-羟类固醇脱氢酶醛固酮（Aldo）可的松1肾上腺皮质类固醇激素合成代谢途径··411ChineseJournalofPracticalPediatricsJun.2016Vol.31No.63.2.4其他激素检测21-OHD导致的其他激素代谢异常包括肾素及醛固酮。21-OHD患儿血肾素活性升高，醛固酮水平降低，但由于部分患儿血肾素活性及醛固酮水平正常，故其对21-OHD诊断的特异性低，不宜作为21-OHD的诊断及治疗观察指标。由于体内激素水平受多种因素影响，波动较大，要求采血时间不迟于晨8时，空腹采血，激素治疗随访患者要在用药前采血。3.3基因检测基因诊断是确诊的可靠手段，有助于对非经典型21-OHD的诊断以及与其他先天性肾上腺功能不全相关疾病的鉴别。由于CYP21A2基因与不具活性的假基因CYP21A1P相邻，检测时需要鉴别，不能混淆。CYP21A2基因突变存在点突变及大片段的缺失或重复，故对于常规测序法检测不到突变的患者，需要利用MLPA的方法进行检测是否存在大片段的缺失或重复，在中国CYP21A2的基因点突变约占74.6%，大片段的基因缺失和重复约占25.4%［9］。3.4染色体检测对于外生殖器发育异常、两性难辨患儿需要做染色体检查，以明确遗传性别。3.5影像学检查对出生时外生殖器发育异常者，需要通过B超初步确定有无子宫及性腺。未治疗的患儿B超和CT等可显示双侧肾上腺增大。骨龄检测用于判断患儿骨龄是否超前，有助于诊断、疗效判断及终身高预测。4CAH21-OHD的诊断除临床表现外，更需要实验室检测依据，包括电解质、激素水平，基因突变。尤其是新生儿筛查，目前多依据17-OHP水平增高判断是否阳性，这些17-OHP检测阳性新生儿多无临床表现，需要进一步的实验室检查进行鉴别，以确诊或排除此病［10-13］。4.121-OHD的诊断诊断依据：（1）临床表现包括皮肤色素沉着，身高快速生长，阴毛早现，女性阴蒂肥大，男性青春期前阴茎增大（睾丸正常）；（2）血钠降低，血钾升高；（3）血17-OHP、ACTH、睾酮及雄烯二酮增高，皮质醇降低或正常；（4）基因检测；（5）B超或CT显示双侧肾上腺正常或增大，骨龄正常或提前。新生儿筛查发现17-OHP增高者，若出现临床表现易于诊断；若无临床表现，需要依据上述实验室检查确诊，不能轻易诊断21-OHD。4.2鉴别诊断4.2.1与其他类型CAH鉴别（1）11-羟化酶缺陷，该病也有17-OHP升高和高雄激素血症，但表现为高血钠、低血钾和高血压。（2）3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症，该病表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒；外生殖器表现为女性男性化、男性女性化。近几年发展的串联质谱技术可同时检测血中数种类固醇激素，包括皮质醇、21-脱氧皮质醇、11-脱氧皮质醇、4-雄烯二酮及17-OHD等，有助于CAH不同类型的鉴别，用于新生儿CAH筛查，可显著降低假阳性［14-15］。4.2.2其他先天性肾上腺发育不良如类固醇生成因子-1缺乏（steroidogenicfactor-1，SF-1，由NR5A1基因突变所致），患儿染色体为46XY，表型女性或间性，不同程度的睾丸发育异常。核受体转录因子-1缺乏（nuclearreceptortranscriptionfactors，由DAX-1基因突变所致）也是引起肾上腺发育不良（伴低促性腺激素性性腺功能异常）的少见病因，但呈X性连锁遗传，婴儿期无性征发育异常。单纯性阴毛早现，多见于女孩，多为单纯的肾上腺发动提前。这些患儿17-OHP正常。5CAH21-OHD治疗目的在于纠正肾上腺皮质功能减退危象，维持机体正常生理代谢；抑制肾上腺雄激素过度分泌，防止骨龄加速，维持患儿正常生长及青春发育。主要是皮质激素替代，需要终生治疗。5.1皮质激素替代治疗5.1.1糖皮质激素是治疗21-OHD首选药物，常用醋酸氢化可的松，效果佳，不良反应少，初始剂量新生儿期25∼100mg/（m2·d），婴儿期10∼20mg/（m2·d），儿童期及成人期10∼15mg/（m2·d），每日药物总量分3次口服。稳定期剂量依据病情变化调整，需要个体化治疗。患者进入青春期药量常需要增加。另外，应激情况时（发热、感染、手术及外伤等）需要增加糖皮质激素