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第二章药物的人体之旅药物与人体PharmacodynamicsPharmacokineticswhatthedrugdoestothebodywhatthebodydoestothedrugPharmacokinetics：药物代谢动力学（药物的体内过程）Pharmacodynamics：药物效应动力学药物的体内过程主要包括吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)ADME1.吸收•药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收•药物只有经过吸收后才能发挥全身作用•不同给药途径有不同的吸收过程和特点常见的给药途径口服、吸入、局部用药、舌下给药、注射给药等舌下直肠吸入静脉皮下肌肉口服给药•最常用的给药方法，方便，安全性好，大多数药物吸收良好•小肠是最重要的吸收部位•胃的排空、肠蠕动的快慢及饮食的性质，都会影响药物的吸收•吸收速率较慢，且有首过消除首过消除从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须通过肝脏，由于肝脏的代谢作用，最终进入血循环的有效药物量会减少•首过消除高的药物，机体可利用的有效药量少，若加大剂量，代谢产物增加可能诱发毒性反应，因此应避免口服给药•舌下给药在很大程度上避免首过消除，直肠给药也可以一定程度上避免注射给药•注射分为皮内注射、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注等•表皮是皮肤的最外层，直接与外界接触•真皮位于表皮深层，由致密结缔组织组成，与表皮的界限是基底膜•皮下组织位于真皮深层，由疏松结缔组织组成，其中贮存脂肪，与真皮无明显界限皮下组织表皮真皮•皮内注射指药液注入表皮与真皮之间，一般选前臂，注射量少，吸收较慢，多用于过敏性试验或诊断疾病，如青霉素皮试•皮下注射指药液注入皮下组织，可在手臂，也可在腹部，注射量一般较少，如糖尿病病人自行注射胰岛素•肌肉注射指药液注入肌肉组织，主要选择臀部，血管丰富易吸收，且刺激小•静脉注射和静脉滴注（输液）直接进入血液，发挥药效迅速•输液除了给药之外，还可以补充体液和营养，稀释体内毒素、促进毒物排泄等“能吃药就不打针，能打针就不输液”输液泛滥的现状•2003年，我国全年输液30亿瓶•2007年，我国全年输液70亿瓶•2009年，我国全年输液104亿瓶，相当于13亿人口每人输液8瓶•国际平均水平，年人均2.5-3.3瓶输液泛滥的原因•患者：迷信输液见效快，无视不良反应•医生：利益驱使；怕担责任•社会：制度不完善，缺乏监管输液的不良反应●2010年10月13日北京市朝阳区27岁的男青年小郭，因嗓子疼到社区卫生服务站看病，输液时突感不适，经抢救无效死亡。此前医生诊断为急性扁桃体炎，开了来立信、克林霉素和生理盐水输液治疗。家属称其有药物过敏史，医院则称医生开具的药品不用皮试。（新京报10月17日报道）●2010年11月26日广东省中山市电子科大中山学院一名19岁男生因发烧前往中山市人民医院急诊室输液，返回宿舍后突然病发，经抢救无效身亡。目前死亡结果初步判断为心脑血管疾病。（南方都市报11月29日报道）•2006年7月27日，青海省药监局最先向国家药监局报告，西宁市部分患者使用了“安徽华源”生产的“欣弗”注射液后，先后出现胸闷、心悸、肾区疼痛、腹痛、过敏性休克、肝肾功能损害等严重不良反应。•黑龙江省哈医大二院收治9例因使用“欣弗”而产生不良反应的患者。这9名患者年龄在20岁至75岁之间，均出现寒颤、发冷、发热等症状，其中5例伴有顽固性低血压性休克，4例出现意识障碍。•随后，广西、浙江、山东等地也相继出现严重不良反应病例。“欣弗”事件•输液发生过敏等不良反应迅速而严重•输液不可避免的带来“微粒污染”：微粒指的是药液中肉眼观察不到的小颗粒杂质，微粒进入人体后，不能被机体吸收，将伴随人一生，较大的微粒可以引起血栓、肺内肉芽肿等•输液与抗生素滥用相伴输液泛滥的危害什么时候输液？•吞咽困难，及无法应用其他给药途径•严重吸收障碍（如呕吐、严重腹泻等），需要大量补充营养和体液•病情危重，发展迅速，药物在组织中达到高浓度才能处理的紧急情况•吸入给药：治疗性气体、容易气化的药物或极微细粉末气雾吸入，肺血流量丰富易吸收•舌下给药：由血流丰富的颊粘膜吸收，避免首过消除•局部给药：在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用，不必通过吸收过程吸收速率由快到慢：静脉注射、吸入给药、肌内注射、皮下注射、皮内注射、舌下给药、直肠给药、口服给药、皮肤给药2.分布•药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布•受血浆蛋白结合率、器官血流量、组织蛋白结合、体液中药物的解离度等多种因素影响•大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度结合，形成结合型药物，与未结合的游离型药物在血液中达到一定的平衡•游离型药物可以进入各组织器官，结合型药物只能留在血液循环中，且不具有药理活性•随着游离型药物的分布、消除，结合型药物可释放出游离型药物•药物在血流丰富的器官中分布较快，如肝、肾、脑、肺等•药物可能与某些组织细胞具有特殊亲和力，分布具有一定选择性，如碘集中于甲状腺，钙沉积于骨骼•药物和组织结合是其在体内的一种贮存方式，组织器官含药量与作用部位不一定有直接关系，如洋地黄在肝内浓度高，药效在心脏血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，此种屏障阻碍大分子、水溶性或解离型药物通过•胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障，事实上胎盘对药物的转运无屏障作用•血眼屏障：吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体的浓度远低于血液3.代谢•药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为代谢或生物转化•药物经代谢后一般药效降低或消失，但个别代谢后药理作用或毒性增加药物代谢前代谢后80％的药物有活性无活性环磷酰胺无活性有活性苯妥英有活性毒性安定有活性有活性28%6%4%20%4%12%CYP1A2CYP2A6CYP2C9CYP2D6CYP2E1CYP3A4•肝脏是最主要的代谢器官，肝细胞中的细胞色素P450酶系（肝药酶）在药物代谢中具有重要作用•不同人种，甚至不同个体的肝药酶活性不同，某些药物或食物也可以改变肝药酶活性4.排泄•药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程，肾脏是最主要的排泄器官•主要经尿排泄，其次经粪排泄，肺、汗腺、乳腺也是排泄途径肾单位肾脏排泄过程肾单位结构•肾小球滤过•肾小管分泌•肾小管重吸收•肾小球滤过：游离型药物及其代谢产物均可滤过•肾小管分泌：近曲小管可以将药物自血液分泌入肾小管•肾小管重吸收：远曲小管可以将肾小管内药物重吸收回血循环药物通过不同途径进入人体后，经过吸收、分布、代谢、排泄的过程，之后被排出体外药物疗效发挥的快慢、强弱、作用时间长短甚至毒副作用的大小，均与这一过程有密切的关系不同的药物具有不同的药代动力学特征，很多参数可以反应药物的这一过程，包括半衰期等•血浆中药物浓度下降一半的时间，称为半衰期•半衰期短的药物，说明它在体内消除快，给药间隔时间要短些，反之则长些•药物半衰期也会受到年龄、性别、个体差异与病理状态、联合用药等因素的影响•家庭用药时，一般参考药物的半衰期定时用药，如4、6、8、12、24小时，但夜间一般不用药，以保证休息思考题•药物代谢动力学的主要研究内容•常见的给药途径•口服给药、静脉给药的优缺点