SYBYL软件与计算机辅助药物设计

凯鹏视算SYBYL软件与计算机辅助药物设计ZuoweiYanChemBayTechnologyLtdFeb,23,2004凯鹏视算凯鹏视算技术有限公司面向国内医药、化学、生命科学、农药领域的科研院校及工业部门，提供新化合物研发的软硬件解决方案技术支持和咨询服务。凯鹏视算美国Tripos公司是业界非常著名的高科技公司。Tripos的主营业务包括三个方面：新化合物研发软件产品软件咨询服务新化合物的研发与销售世界上最大的15家制药公司都购买了Tripos的软件产品作为重要的研究手段。凯鹏视算TriposResearchandService•软件产品•SYBYL/UNITY,SARNavigator…•化合物实体•LeadQuest,LeadScreen,LeadHopping….•软件咨询与售后服务•ChembayServiceinP.R.China凯鹏视算UserLists-高等院校•北京大学物理化学研究所、化学与分子工程学院、蛋白质工程和植物基因工程国家重点实验室、医学部药学院•清华大学化学系、生命科学与工程研究院•北京工业大学环境化学系、生命科学学院•北京中医药大学中药学院•山东大学药学院•中国科学院研究生院•南开大学元素有机化学研究所•天津师范大学晶体所•沈阳药科大学药物研究所•吉林大学理论化学研究所•中国海洋大学海洋食品及药物研究所凯鹏视算UserLists-高等院校•南京大学化学系、环境科学系•浙江大学化学系、药学院•复旦大学化学系、药学院•中山大学生命科学学院•第二军医大学药学院•中国药科大学药学院•厦门大学化学系•兰州大学计算机化学研究所•华中师范大学农药所•云南大学现代生物中心•湘潭师范学院•桂林工学院•重庆工学院•大连理工大学•武汉化工学院•香港中文大学•香港浸会大学凯鹏视算•中国科学院上海药物研究所•中国科学院上海有机研究所计算机化学开放实验室•中国科学院上海有机研究所国家生物有机及天然产物重点实验室•中国科学院贵州省天然产物化学重点实验室•中国科学院上海生物工程研究中心•中国科学院化工冶金研究所计算机化学开放实验室•中国科学院昆明动物研究所•中国科学院昆明植物研究所•中国科学院武汉物理研究所•中国科学院广州化学研究所•中国科学院长春应用化学研究所•中国科学院上海分院UserLists-科研院所凯鹏视算•中国医学科学院北京药物所有机合成室•中国医学科学院北京药物所国家药物及代谢产物分析研究中心•中国医学科学院天津血液学研究所•北京药物化学研究所北京微生物流行病研究所•四川抗菌素研究所•上海医药工业研究院•上海转基因研究所•江苏农药研究所•东北制药集团•山东大学药学院•南京大学化学院•天津药物研究院•军事医学科学院UserLists-科研院所+工业部门凯鹏视算药物研发的进程*courtesyMerck-FrosstDrugDesignProcessBIOTECHTRIPOSDiscoveryPhase凯鹏视算第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide(治疗青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法设计的5－HT1D受体激动剂311C90(治疗偏头痛)，进入三期临床研究美国EliLilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en(抗感冒药物)进入临床研究治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市计算机辅助药物设计成功的例子凯鹏视算TriposSoftware•SYBYL&itsmodules•SYBYL,Concordsketch,MOLCAD,SiteId,AdvancedComputation,GASP,DISCOtech,HQSAR,QSAR,AMPAC,AdvancedCoMFA,Distill,clogP/CMR,Biopolymer,Composer,GeneFold,ProTable,MatchMaker,Leapfrog,HiVol,CombiLibMaker/Legion,CLM3Doption,PowerCLM,DYANA,Dynamics,Selector,Triad,Mardigras,FlexS,CScore,Confort,Confort3Doption,Concordstandalone,PowerConcord,Stereoplex,DiverseSolutions,Receptor,MM2/3,VolSurf,FlexX,CombiFlexX•FUGUE,FlexX-Pharm•Unity•UnityBase,Unity3D,UnityExtraSearchEngineSoftwareIntroduction凯鹏视算SYBYL®andUNITY®Solutions•建模和显示•基于配体的设计(定量构效关系和药效团分析)•化学信息学•组合化学库设计与分子多样性•结构生物学和生物信息学•从头药物设计•虚拟筛选•核磁数据辅助解析凯鹏视算Tripos’TotalSolutions凯鹏视算MolecularModelling&Visualisation分子建模与可视化Modelling&VisualisationSYBYL/Base（基础平台）AMPAC（半经验量化）MOPAC（半经验量化）MM3_2000（分子力学）MOLCAD（图形显示）AdvancedComputation（构像分析）凯鹏视算SYBYLGraphicswindowTextportSoftwareIntroduction凯鹏视算MOLCADModelling&Visualisation凯鹏视算AdvancedComputation•AdvancedComputation内置了多种构像分析的工具。包括系统构像搜索法，格点构象搜索法，随机搜索法，基于遗传算法的构像分析。•帮助用户确定分子的优势低能量构象，为QSAR，药效团分析等等模块提供素材。•Systematicsearchexample10conformations95conformationsTorsionangle凯鹏视算QSAR&ADME定量构效关系与药动学性质预测•QSARwithCoMFA（比较场分析）•AdvancedCoMFA•HQSAR（全息法定量构效关系）•ClogP/CMR（疏水参数与分子折射率）•Distill（公共子结构分析）•MolConnZ（拓扑指数）QSAR凯鹏视算QSAR&ADME•Modules•QSARwithCoMFA,AdvancedCoMFA,HQSAR,clogP/CMR,Distill,VolSurf•研究的内容•计算与化合物活性性质相关的结构特征•构建预测化合物活性的模型•生物活性,ADME性质•根据模型预测活性和ADME性质•在药物发现中所起的作用•为筛选和合成新化合物提供信息•为药物设计提供新思路凯鹏视算QSAR的工作原理•QuantitiveStructureActivityRelationships•建立生理活性与可计算的分子性质之间的关系•以数值的方式描述活性•以数值的方式来描述分子的性质•合理的统计方法使活性与描述符相关•重要的影响因素•modelsmustbepredicitive-orthey’reuseless（可预测性）•modelsshouldbeinterpretable-wherepossible（可解释性）凯鹏视算Structures+ActivitypKi=5.3pKi=3.7pKi=2.9QSAR-Traditional(2D)•传统定量构效关系计算的分子性质•logP,dipolemoment,connectivityindices…•问题是必须选择那些重要的描述符DescriptorslogP=1.9m=2.8Estate=7.2logP=2.1m=3.5Estate=5.5logP=1.7m=2.3Estate=6.7PredicitiveModel(QSAREquation)pKi=A+B(logP)+C(m)+D(Estate)+...PLSMLR..凯鹏视算QSAR-3DQSAR-CoMFA•ComparativeMolecularFieldAnalysis(比较分子场分析)•描述符是分子周围的化学环境，包括静电，立体，氢键，疏水场pKi=B(D1)+C(D2)++...APLSQSAR&ADME凯鹏视算CoMFA-Interpretation•与活性高度相关的网格被用某些特定的颜色标记出来，指示用户修饰分子的思路。LessstericbulkMorenegativechargeQSAR&ADME凯鹏视算ADME--VolSurf•与QSAR一致的方法和思路•计算ADME相关的描述符•PLSorPCA方法分析•描述符的种类•72descriptors-5classes•Size&Shape（分子的形状）•Hydrophilicregions（亲水区域）•Hydrophobicregions（疏水区域）•INTEractionenerGY(亲和能量)•Mixeddescriptors（混合的描述符）•预先计算好的模型•CACO2permeability(A,D),skinpermeability(A),Blood-Brainbarrier(D),LogPA=吸收,D=分布ADME凯鹏视算Descriptors-visualisation•Hydrophilicregions(8)•Interactionvolumesofwaterprobe@-1.0,-4.0kcal/mol•8Integymoments@-0.2,-0.5,...,-5.0,-6.0kcal/molIntergymoments-4.0kcal/molInteractionVolume-1.0kcal/molInteractionVolumeADME凯鹏视算PharmacophorePerception药效团分析Pharmacophoreperception•DISCOtech•GASP凯鹏视算WhatisaPharmacophore?•例子-TagametandZantac•在体内具有相同的生物学效应•结合到相同的受体•whatdotheyhaveincommonin2D?SulphurRingNitrogenrichsection•whatdotheyhaveincommonin3D?H-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobe凯鹏视算药效团分析模块的应用•3Ddatabasequeries•andmolecularalignmentsH-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobeH-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobex1,y1,z1x2,y2,z2x3,y3,z3x4,y4,z4x5,y5,z5Spatialquery-pharmacophorepointsspecifiedbyx,y,zD1D2D3D4Distancequery-pharmacophorespecifiedbyinterfeaturedistancesD1,D2,...PharmacophoreperceptionHitmoleculefromLeadScreen凯鹏视算DISCOtech的工作原理MolecularStructuresLowEConformationsPharmacophoreModelConformergenerationCliquedetectionPharmacophoreperception凯鹏视算HowdoesGASPwork?MolecularStructuresPharmacophoreHypothesesAl