低分子肝素在ACS中的应用

InternalUseOnly1低分子肝素在ACS中的应用InternalUseOnly21血栓组成与形成机制2ACS3法安明的特点InternalUseOnly3血栓组成与形成机制InternalUseOnly4血栓形成的条件内皮细胞或者血管壁损伤血液流变学因素血液淤积、流速变慢血液成分的变化高凝状态接触激活、组织因子释放InternalUseOnly5血栓的形成凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布THROMBUS纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集•Thrombinisacriticalmediatorincoagulation•ElicitsmultipleresponsesinplateletsInternalUseOnly6不稳定斑块危险因素脑梗死TIA心肌梗死UA外周动脉疾病血管事件破裂血栓形成InternalUseOnly7XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）凝血系统XIIaInternalUseOnly8Xa启动阶段少量凝血酶IXIIIXIXaIIaVIIIXVIIaTFVVaXXa损伤部位MonroeDMetal.ArteriosclerThrombBiol2002;22:1381-9TFPIorAT成纤维细胞vWF血小板活化InternalUseOnly9XIa少量凝血酶IIaVVIIIvWFvWFVIIIaIXVaIXXIa活化的血小板爆破阶段MonroeDMetal.ArteriosclerThrombBiol2002;22:1381-9InternalUseOnly10IXaVIIIaIXVaIXXIaIX活化的血小板XXa大量凝血酶IIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaIIaII形成阶段MonroeDMetal.ArteriosclerThrombBiol2002;22:1381-9InternalUseOnly11XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）ACT与aPTTXIIaACT：白陶土+全血aPTT：白陶土+血浆InternalUseOnly12XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa内源性凝血系统（接触性血栓途径）外源性凝血系统（自身血栓途径）抗凝系统XIIa抗凝血酶III蛋白C/蛋白S组织因子途径抑制物InternalUseOnly13InternalUseOnly14肝素类药物作用机制InternalUseOnly15目前临床常用静脉抗凝药物分类普通肝素：低分子肝素：法安明克塞速碧林戊糖：磺达肝素钠水蛭素类：比伐卢丁InternalUseOnly16常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁阿加曲班只有抗IIa活性InternalUseOnly17ACS的概念在冠状动脉粥样硬化病变的基础上，病变斑块不稳定，继而破裂形成急性血栓，引起冠脉完全或不完全闭塞，导致冠脉内血流减少，而引起的一系列病理生理过程的临床综合征。InternalUseOnly18mod.nachRossR,NEnglJMed340(1999)&Falketal.,Circulation92(1995)纤维帽形成巨嗜细胞积聚坏死核心形成血管壁有脂核的冠状动脉斑块动脉粥样硬化的病理不稳定的有纤维帽的斑块InternalUseOnly19adventitialipidcorelipidcorethrombus不稳定性冠状动脉疾病血栓形成，并且伸入管腔和斑块内部InternalUseOnly20ACS的病理生理基础FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46破裂较大破裂较小附壁血栓(不稳定性心绞痛/非ST段抬高性心梗)阻塞性栓塞(ST段抬高性心梗)动脉粥样硬化斑块斑块破裂栓塞动脉粥样斑块进展InternalUseOnly21急性冠脉综合征InternalUseOnly22ACS治疗策略专题InternalUseOnly23ACS治疗策略专题InternalUseOnly24不同LMWH的药代学特性1,2LMWHs亭扎肝素达肝素Enoxaparin平均分子量6.8kD5.6kD4.5kD抗Xa/IIa比值1.6-12.1-12.8-1峰浓度维持时间3－4小时2.8-3.8小时2.7-3.5小时半衰期3.4-4.1小时2.8-3.8小时3.5-4.1小时体内检测不到时间24小时24小时30小时1.PedersenPC,etal.ThrombRes1991;61:477-87.2.BarrettJS,etal.ThrombRes2001;101:243-54.肾功能受损时，LMWH分子量越小，清除率越低，蓄积效应越明显WendyLim,etal.ThrombosisResearch2005InternalUseOnly25低分子肝素的产生是肝素类药物的进步•肝素是使用最广泛的抗血栓药物•低分子肝素在治疗学上具有方便使用的进步，及其疗效的提高和较少的副作用，在临床上得到了广泛的应用化学或酶学的解聚作用生产普通肝素分子量分布为5000-35000D低分子肝素分子量分布为2000-8000D法安明额外的UltimolTM提纯步骤Guidelinesontheuseandmonitoringofheparin.BritishCommitteeforStandardsinHaematologyRef.01:2-3页InternalUseOnly26独特工艺，精确提纯法安明分子量分布相对更为集中高效凝胶渗透色谱法测定不同低分子肝素的分子量分布曲线分子量分布在3000-8000D之间法安明:71.5%依诺肝素:50.2%那屈肝素:62.8%HiroakiKOMATSU,etal.Biol.Pharm.Bull.1993;16(12):1189-1193InternalUseOnly27理想的分子量分布法安明具有较低的低分子片段低分子量片段(＜2500D)抗Xa和IIa活性很弱法安明仅含4%的低分子量片段RodgerL.Bick,etal.Clin.Appl.Thrombosis/Hemostasis,1999;5(Suppl.1):S63-S66InternalUseOnly28理想的分子量分布法安明具有较低的高分子片段高分子量片段(＞7500D)影响抗Xa和IIa活性高分子量片段可能增加出血倾向和肝素诱导的血小板减少症(HIT)的发生RodgerL.Bick,etal.Clin.Appl.Thrombosis/Hemostasis,1999;5(Suppl.1):S63-S66InternalUseOnly29卓越的抗凝活性法安明具有较高的抗Xa活性RodgerL.Bick,etal.HematolOncolClinNAm.2005;19:1-51InternalUseOnly30卓越的抗凝活性法安明具有较高的抗IIa活性RodgerL.Bick,etal.HematolOncolClinNAm.2005;19:1-51InternalUseOnly31法安明抗动脉血栓的循证医学历程199619971999FRISC:开创低分子肝素治疗UCAD的先河LANCETFRIC:在不稳定心绞痛和非Q波心梗的急性治疗中，低分子肝素法安明一天两次皮下注射，可以替代普通肝素进行抗凝治疗CIRCULATIONFRISCII:在UCAD延长期(7-45天)抗凝治疗中，法安明是唯一确定了最佳治疗剂量和疗程的低分子肝素，法安明延长抗凝有效且安全LANCET/EurHeartJFRISCstudygroup.Lancet.1996;347:561-568KleinW,etal.Circulation.1997;96:61-68FRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-715HustedS.E,etal.EurHeartJ.2002;23:1213-1218InternalUseOnly3220012003法安明抗动脉血栓的循证医学历程GUSTOIVACS:对未接受早期血运重建治疗的急性冠脉综合征(ACS)高危患者，法安明联合阿昔单抗可减少死亡和心梗复合终点LANCET法安明较普通肝素可显著减少血运重建血管和支架的再狭窄，同时不增加出血并发症KJIMTheGUSTOIV-ACSInvestigatorsLancet2001;357:1915-1924YoungJoonHong,etal.TheKoreanJournalofInternalMedicine.2003;18:167-173InternalUseOnly332007ESC特别提出应关注抗凝出血问题评估出血风险是制定治疗方案非常重要的一步。(I-B)出血风险与以下因素相关：(I-B)过度或过量抗栓几种抗栓药物的联合使用不同抗凝药物的转换老年抗栓药物的使用疗程体重过轻肾功能不全女性介入治疗情况血红蛋白基线EuropeanHeartJournal2007;28:1598-1660Ref.20：第34页InternalUseOnly34法安明具有值得信赖的安全性较低的HIT发生率HIT：肝素诱导的血小板减少症RodgerL.Bick,etal.HematolOncolClinNAm.2005;19:1-51InternalUseOnly35FDA批准法安明可用于老年患者法安明具有值得信赖的安全性法安明的临床研究显示，≥65岁老年患者(n=5516)或≥75岁老年患者(n=2237)使用法安明与年轻人使用法安明，疗效总体上没有差异。法安明上市后的调查和文献报道未显示在老年人和年轻人中应用法安明具有安全性的差异法安明美国2007版说明书InternalUseOnly36法安明具有值得信赖的安全性荟萃分析显示：与阿司匹林联合应用，法安明与安慰剂相比不会增加出血风险CarinLarsson-Backstrom,ChristinaSandstromandCarinFelleniusDepartmentofCardiovascularDiseaseandGrowthHormoneandDepartmentofBiostatistics,ClinicalResearch,PharmaciaAB,Stockholm,Sweden.n.s.:非显著性InternalUseOnly37结论IMS数据(FRAGMIN),：法安明具有理想的分子量分布和卓越的抗凝疗效法安明自1985年成为第一个用于临床的低分子肝素以来，拥有充分的抗动静脉血栓的循证医学证据，其中多项大型临床研究都是开拓积累低分子肝素临床应用经验的里程碑法安明在出血风险、HIT发生率及应用于老年患者等方面都体现了值得信赖的安全性法安明有着卓越的性价比