睾丸肿瘤诊断治疗指南

睾丸肿瘤诊断治疗指南一、流行病学与病因学睾丸肿瘤是少见肿瘤，占男性肿瘤的1%～1.5%，占泌尿系统肿瘤的5%。我国发病率为1/10万左右，占男性全部恶性肿瘤的1%～2%，占泌尿生殖系统恶性肿瘤的3%～9%。睾丸肿瘤的发病原因目前尚不十分清楚，根据流行病学分析有多种危险因素。其中先天因素有隐睾或睾丸未降、家族遗传因素、Klinefelter综合征、睾丸女性化综合征、多乳症以及雌激素分泌过量等。后天因素一般认为与损伤、感染、职业和环境因素、营养因素以及母亲在妊娠期应用外源性雌激素过多有关。基因学研究表明睾丸肿瘤与12号染色体短臂异位有关，P53基因的改变也与睾丸肿瘤的发生具有相关性。近年来，睾丸肿瘤的生存率发生很大的变化，从20世纪60年代的60%～65%到90年代的90%以上，睾丸肿瘤的治疗已经成为实体肿瘤综合治疗的成功典范。睾丸肿瘤治愈率的提高依赖于正确的临床和病理分期，影像学的进展和血清肿瘤标志物检测的改善，手术方法的进步，化疗方案的正确选择，以及放射治疗的进展。二、睾丸肿瘤的分类有关睾丸肿瘤的分类标准很多，根据目前临床应用情况，推荐使用改良的2004年国际卫生组织(WHO)指定的分类标准（表1）。表12004年国际卫生组织(WHO)指定的分类标准1．生殖细胞肿瘤曲细精管内生殖细胞肿瘤精原细胞瘤(包括伴有合体滋养细胞层细胞者)精母细胞型精原细胞瘤(注意精母细胞型精原细胞瘤伴有肉瘤样成分)胚胎癌卵黄囊瘤(内胚窦瘤)绒毛膜上皮癌畸胎瘤(成熟畸胎瘤、不成熟畸胎瘤以及畸胎瘤伴有恶性成分)一种以上组织类型肿瘤(混合型)—说明各种成分百分比2．性索/性腺间质肿瘤间质细胞瘤恶性间质细胞瘤支持细胞瘤——富含脂质型(lipid-richvariant)——硬化型——大细胞钙化型恶性支持细胞肿瘤颗粒细胞瘤——成人型——幼年型泡膜细胞瘤/纤维细胞瘤其他性索/性腺间质肿瘤——未完全分化型——混合型包含生殖细胞和性索/性腺间质的肿瘤(性腺母细胞瘤)3．其他非特异性间质肿瘤卵巢上皮类型肿瘤集合管和睾丸网肿瘤非特异间质肿瘤(良性和恶性)三、睾丸肿瘤的分期推荐国际抗癌联盟(UICC)2002年公布的分期标准（表2）。对于原发灶分期使用在原发病灶切除后确定侵犯范围的病理分期，然后结合术前术后血清肿瘤标志物水平、CT、MRI以及胸部X线检查结果进行判断。表2TNM分期(UICC,2002年,第6版)原发肿瘤(T)：pTx原发肿瘤无法评价(未行睾丸切除则用Tx)pT0无原发肿瘤的证据(如睾丸瘢痕)pTis曲细精管内生殖细胞肿瘤(原位癌)pT1肿瘤局限于睾丸和附睾，不伴有血管/淋巴管浸润，可以浸润睾丸白膜但是无鞘膜侵犯pT2肿瘤局限于睾丸和附睾，伴有血管/淋巴管浸润，或者肿瘤通过睾丸白膜侵犯鞘膜pT3肿瘤侵犯精索，有或没有血管/淋巴管浸润pT4肿瘤侵犯阴囊，有或没有血管/淋巴管浸润临床区域淋巴结(N)：Nx区域淋巴结转移情况无法评价N0没有区域淋巴结转移N1转移淋巴结最大径线≤2cmN2转移淋巴结最大径线＞2cm，但≤5cmN3转移淋巴结＞5cm病理区域淋巴结(PN)：pNx区域淋巴结转移情况无法评价pN0没有区域淋巴结转移pN1转移淋巴结数≤5个，且最大径线≤2cmpN2单个转移淋巴结，最大径线＞2cm，但≤5cm；或者5个以上≤5cm的阳性淋巴结；或者存在扩散到淋巴结外的证据pN3转移淋巴结＞5cm远处转移(M)：Mx远处转移情况无法评价M0无远处转移M1远处转移M1a区域外淋巴结或者肺转移M1b其他部位转移血清肿瘤标志物(S)：Sx无法评价标志物S0标志物水平不高S1AFP＜1000ng/ml，且HCG＜5000IU/L，且LDH＜正常值上限的1.5倍S2AFP1000～10000ng/ml，或HCG5000～50000IU/L，或LDH正常值上限的1.5～10倍S3AFP＞10000ng/ml，或HCG＞50000IU/L，或LDH＞正常值上限的10倍AFP=甲胎蛋白，HCG=人绒毛膜促性腺激素，LDH=乳酸脱氢酶为了临床应用方便，AJCC根据以上标准制定了简化分期（表3）。表3睾丸肿瘤的简化分期分期标准0pTisN0M0S0Ⅰ任何pTN0M0SxⅠapT1N0M0S0ⅠbpT2-4N0M0S0Ⅰs任何pTN0M0S1-3Ⅱ任何pTN1-3M0SxⅡa任何pTN1M0S0-1Ⅱb任何pTN2M0S0-1Ⅱc任何pTN3M0S0-1Ⅲ任何pT任何NM1SxⅢa任何pT任何NM1aS0-1Ⅲb任何pTN1-3M0S2任何pT任何NM1aS2Ⅲc任何pTN1-3M0S3任何pT任何NM1aS3任何pT任何NM1b任何S睾丸肿瘤预后与肿瘤本身的组织学类型、细胞分化程度、临床及病理分期、肿瘤标志物的水平等有关，同时与所采用的治疗方法密切相关。1997年，国际生殖细胞癌协作组(IGCCCG)根据肿瘤的组织类型，病理分期以及肿瘤标志物的情况，制定出了睾丸肿瘤的预后分期系统，分为预后良好、预后中等以及预后差三个等级。推荐参考此标准进行预后的判断(表4)。表4国际生殖细胞癌协作组预后因素分期系统分组非精原细胞瘤精原细胞瘤预后良好睾丸或腹膜后原发；任何部位原发；预后中等预后不良且无肺外器官转移；且AFP＜1000ng/ml，HCG＜5000IU/L，LDH＜正常值上限的1.5倍；睾丸或腹膜后原发；且无肺外器官转移；且有下列之一者：AFP1000～10000ng/ml，或HCG5000～50000IU/L，或LDH高于正常值上限的1.5～10倍；纵隔原发；或肺外器官转移；或AFP＞10000ng/ml；或HCG＞50000IU/L；或LDH＞正常值上限的10倍；且无肺外器官转移；且AFP正常；HCG和LDH可以为任意值；任何部位原发；且肺外器官转移；且AFP正常；HCG和LDH可以为任意值；无注：该分期系统用于转移性睾丸肿瘤，包括非精原细胞瘤和部分精原细胞瘤四、诊断1.症状与体征对于伴有和不伴有局部和全身症状的睾丸肿瘤患者均应进行局部和全身相关部位体格检查。2.影像学检查睾丸肿瘤患者常规行B超、胸部X线、腹部/盆腔CT检查，怀疑有转移患者进行相应部位的CT检查。有条件地区必要时也可采用MRI和PET检查。3.血清肿瘤标志物睾丸肿瘤患者常规行血清AFP、HCG检查。对于考虑有转移的患者进行LDH检查。PALP可以作为精原细胞瘤检测的一个参考指标。4.根治性睾丸切除术睾丸生殖细胞肿瘤患者均应行腹股沟探查及根治性睾丸切除术，可疑患者在行腹股沟探查术时可进行术中冰冻活检。保留睾丸组织手术必须在与患者及家属充分沟通后在严格适应证下进行，且目前尚处于探索阶段。经阴囊活检一般不予以推荐。五、Ⅰ期生殖细胞肿瘤的治疗(一)Ⅰ期精原细胞瘤的治疗1．Ⅰ期精原细胞瘤在行根治性睾丸切除术后推荐进行主动脉旁区域或联合同侧髂腹股沟区域的中等剂量(20～24Gy)辅助放疗，不推荐预防性纵隔照射。2．单周期卡铂辅助化疗(AUC=7)相比辅助放疗亦是合理的选择。3．对于随访依从性好、有相应经济能力的Ⅰ期精原细胞瘤患者，如果患者同意，可在根治性睾丸切除术后进行严密监测。(二)Ⅰ期非精原细胞瘤的治疗临床Ⅰ期非精原细胞瘤(non-seminomagermcelltumor，NSGCT)的治疗主要是指对原发肿瘤行根治性睾丸切除术后根据患者具体情况进行腹膜后淋巴结清扫术、辅助化疗(adjuvantchemotherapy)或监测(surveillance)。1．Ⅰ期NSGCT的患者首先进行根治性睾丸切除术，术后根据病理有无血管和淋巴管浸润，选择相应的风险适应性治疗方案。睾丸部分切除术的实施应慎重考虑并严格掌握适应证。2．推荐采用保留神经的腹膜后淋巴结清扫术。3．化疗方案目前仍推荐以顺铂为中心的联合化疗方案。首选BEP方案，复发或初次化疗失败的病例采用VIP方案。图1Ⅰ期NSGCT患者根治性睾丸切除术后治疗方案注:如血清肿瘤标志物持续升高,即AJCC分期中的Is期，无论有无血管和淋巴管浸润，需行3疗程BEP或4疗程EP化疗，化疗后监测或行保留神经的RPLND；1即AJCC分期中的Ⅰa期；2即AJCC分期中的Ⅰb期如果无法监测和化疗如果无法监测低风险无血管和淋巴管浸润1高风险有血管和淋巴管浸润2标准处理如果无法化疗标准处理监测辅助化疗2疗程BEP/EP保留神经的RPLND监测辅助化疗2疗程BEP/EP保留神经的RPLND复发3～4疗程BEP/VIP化疗后切除残余肿瘤或临床I期NSGCT如有转移淋巴结,2疗程BEP/EP六、转移性睾丸生殖细胞肿瘤的治疗(一)ⅡA/ⅡB期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗1、ⅡA/ⅡB期精原细胞瘤的治疗ⅡA/ⅡB期精原细胞瘤的标准治疗到目前为止仍然是放射治疗。Ⅱa期和Ⅱb期的放射剂量分别是30Gy和36Gy。标准的放射野与Ⅰ期相比，从主动脉旁扩展到同侧的髂血管旁区域。Ⅱb期放射边界应包括转移淋巴结周围1.0～1.5cm范围。Ⅱa和Ⅱb期放疗后6年无瘤生存率可以达到95%和89%。对于不愿意接受放疗的Ⅱb期患者可以实施3个疗程BEP或4个疗程的EP化疗。2、Ⅱa/Ⅱb期非精原细胞瘤的治疗瘤标不升高的Ⅱa/Ⅱb期非精原细胞瘤可以选择腹膜后淋巴结清扫术，但是瘤标不升高的非精原细胞瘤非常稀少，包括已分化畸胎瘤或纯胚胎癌。瘤标升高的Ⅱa/Ⅱb期非精原细胞瘤治疗应在3～4疗程的BEP化疗后实施残留肿瘤切除，大约30%的病人在化疗后不能完全缓解，需要实施残留肿瘤切除；不愿实施基础化疗的患者也可以选择保留神经的腹膜后淋巴结清扫术，术后实施2个疗程的BEP辅助化疗。尽管基础化疗和腹膜后淋巴结清扫术的副作用和毒性反应是有差别的，但治愈率都可以达到98%。(二)Ⅱc/Ⅲ期睾丸生殖细胞肿瘤的治疗Ⅱc/Ⅲ期转移性生殖细胞肿瘤的基础治疗按照IGCCCG分类不同包括3或4个疗程的BEP联合化疗，该方案已经证实优于PVB方案。资料显示3天给药方案与5天给药方案疗效相同，但毒副反应有所增加。对于预后好的患者，标准治疗包括3个疗程的BEP或4个疗程的EP(针对禁用博来霉素患者)方案。化疗剂量应充足，仅在粒细胞1000/mm3而且发热或血小板100000/mm3时考虑暂缓化疗。没有必要预防性给予G-CSF等造血生长因子，但如果化疗时出现感染则推荐在后续疗程中预防性应用。对于预后中等的患者，5年生存率大约是80%，目前资料支持4个疗程BEP化疗方案为标准治疗方案。由于该组患者预后与预后好的患者相比普遍不够乐观，所以有的研究中心将这部分患者列为一些前瞻性的临床试验对象，例如BEP与BEP+紫杉醇的对比研究(EORTCGUGroup)。预后好和预后中等的患者化疗后行胸部、腹部/盆腔CT扫描和瘤标检查，如未发现残余肿瘤且瘤标正常，后续随访即可；如瘤标正常，但影像学仍发现可疑肿瘤，进一步行PET检查，阴性者随访，阳性者则行活检或补救性化疗或放疗；如无条件行PET检查，以CT为标准，3cm可行随访或手术或放疗，≤3cm可单纯随访即可。对于预后差的患者，标准治疗为4个疗程的BEP方案。4个疗程的PEI(顺铂，鬼臼乙叉甙，异环磷酰胺)化疗也有同样的疗效，但毒性反应更大。5年无进展生存率在45%～50%之间。瘤标下降缓慢往往提示预后不佳。一项随机试验表明提高化疗剂量对于该组患者无益，但是也有一项前瞻性配对资料又显示提高化疗剂量有可能改善患者预后。(三)转移性睾丸生殖细胞肿瘤再评估及后续治疗1．肿瘤再评估转移性睾丸生殖细胞肿瘤经过2个疗程化疗后需再次评估，包括影像学检查和肿瘤标志物检测。当肿瘤标志物水平下降且肿瘤稳定或缓解，则继续完成化疗方案，通常为3～4个疗程。如果肿瘤标志物浓度降低，而转移灶进一步生长，除非有手术禁忌证，则推荐在诱导化疗结束后行肿瘤切除术。如果2个疗程化疗结束后，肿瘤标志物水平仍持续增高，则采用新的化疗方案。治疗后肿瘤标志物水平稳定，无论是否达到完全缓解均需随访观察。若发现肿瘤标志物浓度明显增高，则需再进行补救性化疗(salvagechemotherapy)。2．残余肿瘤切除残余的精原细胞瘤是否需要切除主要取决于影像学表现