先天性肾上腺皮质增生症(下)

先天性肾上腺皮质增生症(下）（congenitaladrenalhyperplasia，CAH）第三军医大学西南医院内分泌科11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）11β-羟化酶缺陷症11β-OHD病例数占CAH第二位，约5～8％，活产婴儿的1/100,000；以色列及某些国家中的犹太人发病率高，占活产婴儿的1/30,000~1/40,000；摩洛哥犹太人占活产婴儿的1/5000；我国无数据；11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）约占本病5%-8%；CPY11B1基因W116C/L299P两位点错义突变与该病有关。临床表现为程度较轻的男性化症状，可有血压增高、钠潴留等表现临床表现与21-羟化酶轻微缺乏类似，程度较轻可有高血压和尿潴留高血压特点：中等程度增高，给予糖皮质激素后血压可下降，停药后血压回升11B一羟化酶缺陷将无法催化11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇发生进一步反应，使之不能转化，进而使盐皮质激素的前体去氧皮质酮-(DOC)与皮质醇生成减少。由于糖皮质激素合成显著减少，ACTH反馈性分泌增加，从而表现为皮肤色素沉着、双侧肾上腺增生。而由于DOC具有强的盐皮质激素作用，可引起钠潴留、血容量增加、尿钾排出增加，使PRA受到抑制，表现为高血压和低血钾。同时过量的部分前体物质将通过17ct一羟化酶／17，20碳链裂解酶途径生成过量的雄激素，进而表现为女性男性化、假两性畸形、男性假性性早熟11β-OHD分子遗传学和病理生理CYP11B1基因位于染色体8q21-2211β-羟化酶缺陷使11-脱氧皮质醇转变为皮质醇，以及11-脱氧皮质酮转变为皮质酮受到阻断。其结果是：F↓，Ald↓，ACTH↑，P↑，17α-OHP↑，DOC（去氧皮质酮）↑，DHEA（脱氢表雄酮）↑，A4雄烯二酮）↑，T↑。11β-OHD的临床因T↑，出现男性化的表现，一般比21-OHD轻；因DOC↑，会出现高血压（轻至中度），有些会有低血钾。虽F↓，不会出现失盐表现，不会出现肾上腺危象。经典型：出生时或儿童早期已有男性化及高血压。非经典型：出生时无男性化表现及高血压，至青春期后才出现，轻微。治疗：用地塞米松或强的松3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HSD）3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HSD）罕见3β-HSDⅡ基因突变男孩假两性畸形：阴茎发育差，尿道下裂女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化新生儿期可出现失盐、脱水症状、病情较重17α-羟化酶缺乏症（17-OHD）17α-羟化酶缺乏症（17-OHD）罕见；由CYP17基因发生突变,该基因位于人类常染色体10q24-25，17α-羟化酶缺乏，使糖皮质激素及性激素合成受阻，从而出现高血压、低血钾，并伴有性发育异常等一系列症状，如女性则出现第二性征不发育、原发闭经，男性出现假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但可见睾丸低钾性碱中毒和高血压此酶缺乏时不能将孕酮和孕烯醇酮转化为17一OHPN17-羟孕烯醇酮，从而阻断了糖皮质激素和性激素的合成，使孕烯醇酮更多的向盐皮质激素方向转化，盐皮质激素产生通路中DOC大量增加。该物质同时具有糖皮质和盐皮质激素的作用，前者足以代偿皮质醇的不足，所以患者极少出现肾上腺皮质功能不足的表现；而后者可引起钠潴留、血容量增加和高血压，并且引起PRA抑制，进而使球状带醛固酮分泌减少，表现为低肾紊性高血压、低血钾、醛固酮水平降低。由于糖皮质激素合成显著减少，ACTH反馈性分泌增加，从而发生双侧肾上腺增生。此酶缺乏则不能使17-OHP及17-羟孕烯醇酮发生链裂解，进而使得雌激素和肾上腺雄激素的前体物质去氢表雄酮和雄烯二酮的生成发生障碍。故而此酶缺乏时雌激素和睾酮等性腺激素产生障碍，导致女性(46，xx)第二性征不发育，表现为性幼稚、原发性闭经；而对男性而言，将使得睾丸发育停留在早期阶段，且不能形成阴茎及阴囊，外生殖器呈女性化表现17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症17α-Hydroxylase/17,20-LyaseDeficiency(17-OHD)17-OHD约占CAH病例总数1％，占第三位。国外至98年只报告120例。国内报告约20例。2003年统计24例。17-OHD的分子遗传学特点CYP17基因位于染色体10q24.3，含8个外显子，7个内含子。CYP17编码的酶有两种作用：1）17α-羟化酶2）17.20碳链裂解酶17-OHD的基因突变已报告的有30多种，造成酶活性不同程度的缺失，包括17α-OHase/17.20-lyase完全缺失；部分缺失；孤立性17，20-lyase缺失。完全性17α-OHase/17.20-lyase联合缺陷症的激素分泌异常影响肾上腺和性腺1，17-OHP↓，皮质醇↓；ACTH↑2，T↓，DHEA↓，A4↓，E2↓；LH↑，FSH↑3，孕酮(P)↑，DOC↑，B↑；肾素活性↓，Ald继发↓。17-OHD的临床表现一．17α-OHase/17.20-lyase完全性联合缺陷：盐皮质激素分泌过多：高血压，低血钾。性激素分泌缺陷：性腺不发育，46，XY和46，XX均表现为幼稚女性表型，原发闭经，第二性征不发育。皮质醇分泌缺陷：因盐皮素过多而不会出现明显的皮质醇分泌缺乏的症状。因ACTH↑，可有色素沉着。17-OHD的临床表现二．17α-OHase/17.20-lyase部分性联合缺陷；三．比完全性联合缺陷轻四．46，XY者，可具有正常男性或两性畸形的外生殖器。五．46，XX者，可能有自发的月经，也可能血压正常和/或血钾正常。三．孤立性17.20-lyase缺陷：糖皮素和盐皮素分泌正常。仅性激素分泌低下。17-OHD的诊断就诊年龄多数在青春发育期发现第二性征不发育，不来月经而就诊，少数在儿童期因高血压和/或低血钾就诊。临床表现特点高血压、低血钾、第二性征不发育实验室检查：肾上腺、性腺激素ACTH、LH、FSH、PRA、AT-II性染色体盆腔B超、肾上腺CT17-OHD的治疗1.小剂量地塞米松，0.375~0.5mg/d2.必要时加用降压药3.46，XY者原始性腺手术切除4.雌激素或雌孕激素人工周期5.心理治疗治疗上首选地塞米松以抑制过多的盐皮质激素并替代糖皮质激素不足，维持皮质醇正常水平，降低ACTH至或接近正常水平。我国成年患者，应用小剂量地塞米松(0．1～0．375mg／d)可良好控制血压及纠正低血钾，这剂量略小于国外用量随诊中应注意调整剂量应避免引起医源性库欣综合征，并注意治疗早期可能出现低血压、低钠血症。如在服药后出现体重增加明显，可改为口服氢化可的松或泼尼松，亦可收到较好的效果。对染色体核型为46xY的患者，应预防性地切除发育不良和位置不正常的睾丸，以防恶变，并根据其社会性别，决定是否适当补充雌激素，以促进其“女性”第二性征的发育各种类型CAH临床实验检查生化检测：尿液17-羟类固醇（17-OHCS）、17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇，其中17-KS是反应肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标血液17-羟孕酮（17-OHP）、肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脱氢异雄酮(DHEA)、睾酮（T）等的测定，其中17-OHP、P、DHEA及T均可升高。17-OHP可升高至正常的几十倍或者几百倍，是21-OHD较可靠的诊断依据血电解质测定：失盐型可有低血钠、高血钾症血F、ACTH测定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正常或者低于正常；血ACTH不同程度升高，部分患儿可正常其他检查染色体检查：外生殖器严重畸形骨龄片CT/MRI检查：双侧肾上腺增大基因诊断正常新生儿肾上腺与成人相比，超声有其特殊性：出生时体积较大，是肾脏的1/3，出生后肾上腺逐渐缩小。有资料显示，在出生后胎儿肾上腺皮质的细胞凋亡率剧增，其容积在生后2周内下降至腺体总容积的3%，肾上腺明显缩小。新生儿及婴儿期肾上腺的长径约0.9~3.6cm，平均约1.5cm，厚约0.2~0.5cm。CAH婴儿期厚度大于0.5cm，甚至大于1cm。幼儿期则厚于膈脚。通过影像学手段，可直接观察肾上腺形态及大小，提供重要的诊断依据。该病超声检查显示双侧肾上腺呈对称性增大，皮髓质分界清晰，内部低回声多见，亦可见稍高回声，分布均匀。肾上腺表面可萎陷而凹凸不平，肾上腺内血流信号增多。各种类型的CAH临床特征小结酶缺陷盐代谢临床表型21羟化酶（SW）失盐男性和女性假两性性早熟（SV）单纯同上11β-羟化酶高血压同上17-羟化酶高血压男性假两性畸形，女性性幼稚3β-羟类固醇脱氢酶失盐男性、女性假两性畸形类脂性肾上腺皮质增生失盐男性假两性畸形，女性性幼稚18-羟化酶失盐男、女性发育正常各种类型CAH实验室检查ACTH激发试验激发后17-OHP(nmol/L)30050-30050典型sv/sw非典型NC可能正常ACTH激发试验新生儿青春前青春发育后基础60min基础60min基础60minP(ng/dL)351003512560150DOC(..)208085585517-OHP(..)251905019060160DHEA(..)4070125260560F(ug/dl)103013301025ACTH剂量新生儿0.1mg2岁0.15mg2岁—成人0.25mg诊断:可根据临床表现进行诊断鉴别诊断1.失盐型要与先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎相鉴别前者主要是反复呕吐、腹泻、色素沉着和生殖器外形等后者主要是喷射性呕吐，钡剂造影可发现狭窄的幽门，并无色素沉着，外生殖器也正常治疗早期诊断早期治疗防止危重症远期替代治疗减少雄性激素产物防止雄性化维持良好的生长发育防止生育力损害重症治疗纠正脱水（抗休克）纠正电解质、酸碱平衡紊乱皮质激素替代糖皮质激素盐皮质激素纠正脱水、电解质紊乱等渗2:1含钠液/20ml/kg(1小时）依据脱水程度、性质/60-100ml/kg/d液体根据血钠情况补钠mmol=135-测定值×0.6×体重纠正高钾减轻损害10%葡酸钙1-2ml/kg+GS等量碱化5%SB3-5ml/kgGS0.5g/kg+胰岛素0.3U具体治疗CAH常规治疗用HC,FC及剂量HC替代量(生理剂量)6-8mg/m2/dCAH治疗需HC超生理剂量（需个体化）:25mg/m2/d将影响生长盐皮质激素不足→加FC非加HCHCmg/m2/dFCSW型15–200.05-0.2mg/d0.15mg/m2/d1月龄15–25ug/dSV型15–2010–15NC型10–15T↑HC合理矮小性早熟生存质量↓21OHase↓ACTH↑促肾上腺皮质激素释放激素拮抗剂抑制T合成双肾上腺截除HC缓释剂Dx小剂量促性腺激素释放激素类似物±GH芳香化酶抑制剂雌激素受体拮抗剂外阴矫治手术精神心理疏导基因治疗干细胞治疗IntJPedEndo2010,May,670960CAH治疗途径的探索TR拮抗剂为解决患者身高及长期使用糖皮质激素产生的生长抑制效应，治疗期间可使用生长激素（GH）及促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)，联合使用可改善中枢性性早熟儿童的最终身高。还有报道使用促肾上皮质激素释放激素(CRH)或ACTH的拮抗剂直接抑制ACTH，此方法有待进一步研究双肾上腺全截除•理念基于其他内分泌腺功能亢进处理（甲亢，原醛，Cushing病）•手术后肾上腺低功较CAH易处理，失盐症少，但肾上腺危象高（缺肾上腺髓质应激激素），ACTH未全抑制下→Nelsonsyn.•肾上腺残余瘤18例CAH术后随访，健康，生存质量好，用小剂量GC维持，但皆ACTH↑,有患垂体微腺瘤风险•2例（16个月，3岁）预防性手术，随访至6岁，16岁身高达靶身高，无雄激素增多，但ACTH↑•目前仅限于难治病例，不作为预防性措施IntJPedEndo2010,May,670960手术治疗对于难以用药物控制的高雄激素血症，可通过手术切除双侧肾上腺，但术后可能出现肾上腺危象，发生Nelson综合征等并发症，故应权衡利弊，慎重