先天性肾上腺皮质增生症上

CAH定义CAH病理生理CAH分类CAH治疗主要内容CAH定义先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组常染色体隐性遗传病，90%~95%是由于21-羟化酶先天缺陷导致肾上腺皮质合成醛固酮及皮质醇障碍，垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)增高，使酶阻断前质17羟孕酮(17-OHP)及旁路代谢产生雄激素(睾酮)增高而引起女性男性化、男性假性性早熟；其中75%的患儿为失盐型，表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。糖、盐皮质激素替代治疗仍是目前CAH主要的治疗方法新生儿中的发病率为1/16000—1/20000。误诊或晚治疗患儿,常因雄激素升高促使骨龄加速而导致严重侏儒症，并可发生肾上腺皮质功能减退危象而危及生命。随着国内新生儿CAH筛查的逐步开展、临床医师对疾病识别能力的逐步提高，部分患儿在临床症状出现前或出现后就得到早期诊治，改善了患儿的生长发育，提高成年终身高CAH病理生理肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素肾上腺肾上腺皮质激素盐皮质激素：醛固酮糖皮质激素：可的松、氢化可的松性激素：雄激素皮质:约占肾上腺的80—90％。由外向内可分为球状带、束状带和网状带三层髓质约占肾上腺的10—20％肾上腺皮质激素的合成及调节正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾上腺皮质激素他们的合成受下丘脑（CRH）-垂体(ACTH)的调节ACTH增加或者减少可使肾上腺皮质增大或减少，皮质激素增多（或减少）当血浆中的皮质醇（F）增高时，对又ACTH及CRH具有负反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节当血管紧张素Ⅱ水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素Ⅲ也有促进作用肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统激活血管紧张素原血管紧张素Ⅰ肾素血管紧张素ⅡACEAT1小动脉收缩醛固酮分泌激活交感神经心、血管重构CAH临床特点女孩多见，男：女约为1:2临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度常见的酶缺陷包括:21-羟化酶（占90%～95%）11β-羟化酶、17α-羟化酶3β-类固醇脱氢酶、CAH的分子遗传学病名编码基因位置先天性脂样肾上腺增生症(StARDeficiency)CYP11A(P450SCC)15q23-243β-羟类固醇脱氧酶缺陷症(3β-HSDDeficiency)HSD3β-21p13.117α-羟化酶/17.20裂解酶缺陷症(17α-OHase/17.20LyaseDeficiency)CYP17(P450C17)10q24.321-羟化酶缺陷症(21-OHaseDeficiency)CYP21(P450C21)6p21.311β-羟化酶缺陷症(11β-OHaseDeficiency)CYP11β(P450C11β)8q21-2221-OHD的流行病学资料占CAH病例总数的90%以上发病率:经典型新生儿(活产)1/5,000~1/15,000(中国1/10,000)非经典型1/1,000;某些人群发病率很高，如德裔犹太人（1/27）日照市新生儿疾病筛查中心，从2011年9月至2012年12月，共进行筛查38502人，确诊3例，CAH发病率为1∶12834;筛查主要针对经典型21－羟化酶进行，盐城市2012-2014年所有参与新生儿遗传代谢病筛查的对象新生儿199612例，共检出先天性肾上腺皮质增生症(CAH)9例，发病率为1：22179。CAH临床表现21-羟化酶缺乏症（21-OHD）最常见，占90%-95%21羟化酶基因定位于第6号染色体短臂CYP21基因突变：点突变、缺失和基因转换——21-羟化酶部分或者完全缺乏F↓,ACTH↑,T↑临床表现为3种类型：单纯男性化型、失盐型、非典型型单纯男性化型（SV）21-羟化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度患儿存在残存的21-羟化酶活力，可以合成少量皮质醇和醛固酮无失盐症状，主要表现为T增高的症状和体征女孩表现为假两性畸形女孩出生时即呈不同程度的男性化体征：阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂大阴唇似男性的阴囊，但无睾丸,或有不同程度的阴唇融合内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫患儿2-3岁后可出现阴毛、腋毛青春期时，无女性性征男孩表现为假性性早熟出生时可无症状生后6个月出现早熟征象一般1-2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达男孩和女孩共有特征体格发育过快BACA,矮小皮肤黏膜色素沉着：皮肤皱褶处最明显：腹股沟、乳晕、腋窝、手指关节伸面新生儿多表现在乳晕和外生殖器失盐型（SW）是21-羟化酶完全缺乏所致，P、17-OHP等分泌增多，F、aldo分泌减少，高钾低钠通常具有男性化表现生后不久可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、代酸等女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻非典型型（NC）亦称迟发型、隐匿型或者轻型21-羟化酶轻度缺乏临床表现各异，发病年龄不一在儿童期或者青春期才出现男性化表现男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、BA提前女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症21-OHD的激素分泌异常血FUFCACTH17-OHPTAldPRAFsH,LHE2经典型失盐型↓↑↑↑↑↓↑↑↓↓单纯男性化型↓↑↑↑↑N或↑↑↓↓非经典型NN↑或N↑或NNNNN或↓小结：21-OHD的临床表现(一)皮质醇或皮质醇+醛固酮分泌不足引起的后果失盐型：皮质醇+醛固酮分泌严重不足出生后2-3周即出现严重的低血钠，表现为呕吐、腹泻、失水、低血容量、低血压、休克、昏迷等肾上腺危象表现，如不能及时诊断和治疗，婴儿会夭折。单纯男性化型：皮质醇分泌轻度至中度不足，醛固酮分泌代偿性升高。患者可能有恶心、纳差、消瘦、体位性低血压等，一般不会出现肾上腺危象。非经典型：皮质醇和醛固酮分泌大致正常。（二）雄性激素分泌过多引起的后果：失盐型：雄性激素分泌明显增多胎儿期即受影响，所以出生时女性外阴呈假两性畸形，即阴蒂肥大，大阴唇不同程度融合，严重者酷似男性，但阴囊中无睾丸。子宫、卵巢存在。男性出生时外阴大致正常，有时可见阴茎较大、阴囊有色素沉着和皱褶。出生后生长快，身高会比同龄儿高，但骨骺线愈合早，最后身高矮。男性化表现突出：肌肉发达、喉结增大、嗓音变粗，男性毛发，女性乳房不发育、原发闭经。单纯男性化型：基本上同失盐型，程度稍轻。非经典型：男性化轻微或没有。小结：21-OHD的临床表现小结：21-OHD临床表现（三）因ACTH分泌过多引起皮肤黏膜色素沉着。21-羟化酶缺陷44例分析44例患儿中男23例,女21例;年龄7d～14岁;5例有家族史。患儿均有肤色黑及男性化表现。女童表现为阴蒂肥大,男童则表现为阴茎粗大,甚至有勃起遗精。3～5岁即变声,生长加速,身材较同龄儿高大。根据患儿的症状体征轻重,除男性化表现外是否伴随低钠、高钾、酸中毒等失盐表现,分别诊断男性化伴失盐型26例、单纯男性化型17例、非典型类型1例。44例患儿中40例血17-羟孕酮及睾酮均升高,4例未查。41例患儿用氢化可的松替代治疗，9例失盐型加9-α氟氢可的松3例放弃治疗后死亡。替代治疗后肤色黑及男性化表现明显好转;钠、钾恢复正常,酸中毒纠正,生长发育基本正常21-OHD的诊断临床表现：新生儿出生一周后出现呕吐、腹泻等低血钠症状，要高度警惕失盐型21-OHD。女性假两性畸形和男性假性性早熟要列入21-OHD疑似病例。生化检查：低血钠、高血钾激素测定⑴17-KS，17-KGS⑵17-OHP（17-羟孕酮），P（卵泡早期），⑶ACTH，PRA，LH，FSHACTH兴奋试验：适合17-OHP基础值在3-5ng/ml者，250μgACTH(1-24)，IV取0，60分钟血，测血F，17-OHP，如17-OHP0’≥5ng/ml和/或17-OHP60’≥10ng/ml，21-OHD确诊。21-OHD治疗㈠、糖皮质激素治疗⑴、激素选择：经典型最好用氢化可的松，血压正常的SV（单纯）型也可考虑用强的松。睡前用地塞米松也有报告。⑵、剂量和用法：剂量个别化，氢可20~50mg/d，（10~25mg/m2）平时：口服多半分2次，早上1/3。晚9-10点2/3。应激时：加量危象时：同Addison危象。⑶、（非典型）NC-21OHD，对有多毛、月经紊乱、不育者应予治疗，可用小剂量强的松(2.5~5mg/d)或地塞米松(0.375~0.5mg/d)。21-OHD治疗㈡、盐皮质激素治疗⑴、失盐型很需要，经典型最好也能用，非经典型不需用。⑵、9α-氟皮质醇0.05~0.1mg/d。⑶、用盐皮素后可酌减糖皮素剂量。⑷、失盐型要增加NaCl的摄入量。21-OHD的治疗（三）手术治疗•外阴整形手术：3岁前肥大阴蒂切除，保留末端敏感部位成年后阴道成形术。改良方案：1岁以内进行一次性外阴成形术•双侧肾上腺全切术：适合于严重的失盐型病人，术后终生激素替代治疗。基因治疗21一OHD是由单基因缺失引起的，基因治疗在理论上是可行的。目前基因治疗仅局限于动物实验阶段，方法有使用基因重组技术，将含有鼠21．OHD基因的DNA片段导人21．OHD缺陷鼠的染色体中；使用腺病毒作载体，直接将合成人21.OHD的CYP21基因注射进大鼠的肾上腺内，诱导大鼠肾上腺表达人CYP21mRNA，产生具有活性的21一OHD。然而，有研究显示腺病毒重组载体的转染可诱导人肾上腺皮质细胞产生宿主反应。基因治疗需要有靶向性，使21OHD在含有大量类固醇激素前体的肾上腺皮质中表达，并且达到足够的表达量，从而抑制肾上腺皮质的雄激素产生，使皮质醇分泌在正常与应激状况下都能满足机体的需要。21-OHD治疗的观察指标身高、体重、血压。根据身高绘制生长曲线。骨年龄，每年一次。定期查血17-OHP（17-羟孕酮）、T，17-OHP应10ng/ml评价血清类固醇浓度测定在先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏(CAH21OHD)患儿治疗监测中的意义血清雄烯二酮（△4一A）或(和)17—0HP浓度作为CAH21OHD糖皮质激素替代治疗的监测指标有一定价值。判断控制欠佳的诊断效率由高到低依次为血清△4-A浓度、血清17一OHP浓度、血清△4一A联合17一OHP浓度血清17．OHP浓度具有特异性诊断21OHD的价值，血清17一OHP300nmol／L(100g／L)就高度支持经典型CAH21OHD的诊断。目前已经认识到血17-OHP浓度的昼夜节律变异及与血皮质醇水平之间的关系；△一A作为雄激素前体，在CAH21OHD患者中也显著升高；与17．OHP不同的是，△-A血浓度相对稳定，不受采血和服用激素时间的影响。控制良好组的血清17一OHP和△4_A浓度均显著低于控制欠佳组21-OHD治疗中存在的问题身高矮的问题原因：1，肾上腺来源雄激素不易控制到正常。原因：∆对糖皮质激素敏感性下降。∆口服糖皮质激素后血F水平与正常人血F水平有差异。2，糖皮质激素过量抑制生长。治疗过程中出现真性性早熟，促进骨骺线过早愈合。有些CAH病人治疗后生育能力仍然较差。21-OHD的产前诊断和产前治疗产前诊断目的：预测高危产妇（已有21-OHD子女的母亲或21-OHD本人）的胎儿是否有问题。方法：1，羊水17-OHP水平2，HLA配型3，羊水脱落细胞或绒毛膜细胞基因分析。产前治疗目的：避免或减轻受累女性胎儿外阴的假两性畸形方法：从妊娠4W起给予地塞米松存在问题：7/8给予了不必要的治疗