系统性红斑狼疮-内科学

第八篇风湿性疾病第四章系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus,SLE)教学目的一二三四了解系统性红斑狼疮的概念、病因、病理（特别是肾组织病理改变）理解系统性红斑狼疮的发病机理掌握系统性红斑狼疮的临床表现、实验室检查、诊断及治疗熟悉系统性红斑狼疮的鉴别诊断SLE是一种有多系统损害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。SLE患病率因人群而异，全球平均患病率12-39/10万，北欧大约为40/10万，黑人中患病率约为100/10万。我国患病率约为30.13-70.41/10万，以女性多见，尤其是20-40岁的育龄女性。在全世界的种族中，汉族人SLE发病率位居第二。概述病因确切病因和发病机制未明，与多种因素有关遗传环境因素雌激素单卵双胞胎患SLE者5-10倍于异卵双胞胎SLE患者第一代亲属中患SLE者8倍于无SLE患者家庭阳光，紫外线使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原药物微生物病原体女性患者明显高于男性，在更年期钱阶段为9:1，儿童及老人为3:1大部分病例不显示有遗传性SLE是多基因相关疾病有HLA-III类的C2或C4的缺损，HLA-II类的DR2、DR3频率异常多个基因在某种条件（环境）下相互作用改变了正常免疫耐受性而致病流行病学及家系调查易感基因化学试剂发病机制及免疫异常外来抗原（如病原体、药物等）引起人体B细胞活化。易感者因免疫耐受性减弱，B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合，并将抗原呈递给T细胞，使之活化，在T细胞活化刺激下，B细胞得以产生大量不同类型的自身抗体，造成大量组织损伤。致病性自身抗体以IgG型为主，与自身抗原有很高的亲和力，如DNA抗体可与肾组织直接结合导致损伤；抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，临床出现血小板减少和溶血性贫血；抗SSA抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞；抗磷脂抗体引起抗磷脂抗体综合征（血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产），抗核糖体抗体又于NP-SLE相关。致病性免疫复合物SLE是一个免疫复合物病。免疫复合物（IC）由自身抗体和相应自身抗原相结合而成，IC能够沉积在组织造成组织的损伤。本病IC增高的原因有：（1）清除IC的机制异常；（2）IC形成过多（抗体量增多）；（3）因IC的大小不当而不能被吞噬或排出。T细胞和NK细胞功能失调SLE患者的CD8+T细胞和NK细胞功能失调，不能产生抑制CD4+T细胞的作用，因此在CD4+T细胞刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体。T细胞的功能异常以致新抗原不断出现，使自身免疫持续存在。病理主要病理改变为炎症反应和血管异常，可以出现在任何器官。中小血管因IC沉积或抗体直接侵袭而出现管壁的炎症和坏死，继发的血栓使管腔变窄，导致局部组织缺血和功能障碍。病理受损器官的特征性改变(1)苏木紫小体细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块。(2)“洋葱皮样”病变小动脉周围有显著向心性纤维增生，明显表现于脾中央动脉，以及心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性而形成赘生物。病理免疫病理皮肤狼疮带实验肾脏免疫荧光“满堂亮”临床表现1、全身表现：发热、疲倦、乏力、体重下降等2、皮肤黏膜：80％患者在病程中出现皮疹，多无瘙痒颊部蝶形红斑，最具特征性盘状红斑指掌部和甲周红斑指端缺血、面部及躯干皮疹口腔和鼻粘膜的无痛性溃疡较常见，提示疾病活动。蝶形红斑掌部红斑系统性红斑狼疮常见皮疹狼疮特异性皮疹急性皮疹：如颊部红斑亚急性皮疹：如亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）慢性皮疹：如盘状红斑、狼疮性脂膜炎、粘膜狼疮、肿胀性狼疮、冻疮样狼疮等非特异性皮疹光敏感、脱发、甲周红斑、网状青斑、雷诺现象等网状青斑雷诺现象浆膜炎半数以上患者在急性发作期出现多发性浆膜炎，包括双侧中小量胸腔积液，中小量心包积液。肌肉关节表现关节痛:对称性多关节疼痛、肿胀，多出现在指、腕、膝关节，伴红肿的少见。Jaccoud关节病：10%的患者因关节周围肌腱受损而出现，其特点为可复的非侵蚀性关节半脱位，可以维持正常关节功能，关节X线片多无关节骨破坏。股骨头坏死：小部分患者出现，目前尚不能确定是由于本病所致或为糖皮质激素的不良反应之一。肌痛，肌无力，5-10%出现肌炎。肾脏表现27.9%-70％的SLE患者病程中出现肾脏受累。中国SLE患者以肾脏受累为首发表现的仅为25.8%。主要表现：蛋白尿、血尿、管型尿、水肿、高血压、肾衰竭。有平滑肌受累者可出现输尿管扩张和肾积水。心血管表现心包炎常出现，可表现为纤维蛋白性心包炎或渗出性心包炎，心包填塞少见。疣状心内膜炎（Libman-Sack心内膜炎），病理表现为瓣膜赘生物，常见于二尖瓣后叶的心室侧，且不引起心脏杂音性质的改变。通常不引起临床症状，但可以脱落引起栓塞，或并发感染性心内膜炎。心血管表现10%的患者可有心肌损害，可有气促、心前区不适、心律失常，严重者可发生心力衰竭导致死亡。可以有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图ST-T改变，甚至出现急性心肌梗死。长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化，抗磷脂抗体导致动脉血栓形成。肺部表现约35%的患者有胸腔积液，多为中小量、双侧性。部分是因低蛋白血症引起的漏出液。肺部表现肺间质性病变主要是急性、亚急性的磨玻璃样改变和慢性期的纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功能检查常显示弥散功能下降。肺部表现2%患者合并弥漫性肺泡出血（DAH），病情凶险，病死率高达50%以上。肺部表现肺泡灌洗液或肺活检标本的肺泡腔中发现大量充满含铁血黄素的巨噬细胞，或者肺泡灌洗液呈血性对于DAH的诊断具有重要意义。肺部表现肺动脉高压在SLE患者中并不少见，是SLE预后不良的因素之一。其发病机制包括肺血管炎、雷诺现象、肺血栓栓塞和广泛肺间质病变。主要表现进行性加重的干咳和活动后气短，超声心动图和右心漂浮导管可帮助诊断。神经系统表现神经精神狼疮（neuropsychiatriclupus,NP-SLE）又称狼疮脑病。中枢神经系统表现包括无菌性脑膜炎、脑血管病变、脱髓鞘综合征、狼疮性头痛、运动障碍、脊髓病、癫痫、急性意识错乱、焦虑状态、认知功能障碍、情绪障碍及精神病等。狼疮患者可逆性后部脑病综合征神经系统表现外周神经系统的有格林巴利综合征、自主神经病、单神经病、重症肌无力、颅神经病变、神经丛病变及多发神经病等。引起NP-SLE的病理基础为脑局部血管炎的微血栓，来自心瓣膜赘生物脱落的小栓子，或有针对神经细胞的自身抗体，或并存抗磷脂抗体综合征。腰穿脑脊液检查以及磁共振等影像学检查对NP-SLE诊断有帮助。消化系统表现食欲减退、腹痛、呕吐、腹泻或腹水等，其中部分患者以上述症状为首发。早期出现肝功损伤与预后不良相关。少数可并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻，这些往往与SLE活动性相关。消化系统症状与肠壁和肠系膜的血管炎有关。血液系统表现活动性SLE中血红蛋白下降，白细胞和（或）血小板减少常见。其中10%属于Coombs试验阳性的溶血性贫血。血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。部分患者可有无痛性轻或中度淋巴结肿大。少数患者有脾大。抗磷脂抗体综合征（antiphospholipidantibodysyndrome，APS）SLE活动期，临床表现为动脉和（或）静脉血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，患者血清不止一次出现抗磷脂抗体。SLE患者血清可以出现抗磷脂抗体但不一定是APS，APS出现在SLE为继发性APS。干燥综合征（Sjögren’ssyndrome,SS）SS主要累及外分泌腺体的慢性自身免疫性炎症，分为原发性和继发性约30%的SLE患者有继发性SS，表现为口、眼干燥，腮腺肿大，抗SSA（+）抗SSB（+）干燥综合征眼部表现约15%患者有眼底变化，如出血、视盘水肿、视网膜渗出物等。其原因是视网膜血管炎。另外，血管炎可累及视神经，两者均影响视力，重者可数日内致盲。早期治疗，多数可逆转。实验室和辅助检查一、常规检查：血常规异常尿常规异常：血尿、蛋白尿、管型尿等血生化指标异常：白蛋白，球蛋白，严重肾损害者尿素氮，肌酐血沉增快脑脊液：脑脊液压力，蛋白；细胞数、葡萄糖、氯化物多正常（一）抗核抗体谱1.抗核抗体（antinuclearantibodies，ANA）ANA是筛选结缔组织病的主要试验,见于几乎所有的SLE患者，敏感性95%，特异性低65%2.抗dsDNA抗体诊断SLE的标记抗体之一多出现在SLE的活动期滴度与疾病活动性密切相关抗核抗体谱（ANAs)和其他自身抗体ANA（+）均质型ANA（+）斑点型3.ENA抗体（1）抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性99％，敏感性25％。阳性不代表疾病活动性，有助于早期和不典型患者的诊断或回顾性诊断。（2）抗RNP抗体：阳性率40％，对SLE诊断特异性不高，往往与SLE的雷诺现象和肌炎相关。（3）抗SSA(Ro)抗体：与SLE中出现光过敏、血管炎、皮损、白细胞减低、平滑肌受累、新生儿狼疮相关。（4）抗SSB(La)抗体：与抗SSA抗体相关联，与继发性干燥综合征有关，但阳性率低于抗SSA(Ro)抗体（5）抗rRNP抗体：提示有NP-SLE或其他重要内脏的损害。自身抗体（二）抗磷脂抗体：包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白1（β2GP1）、梅毒血清试验假阳性等。（三）抗组织细胞抗体：有抗红细胞膜抗体，Coombs试验阳性，抗血小板相关抗体，抗神经原抗体多见于NP-SLE。（四）其他：有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体。自身抗体补体常用补体总补体（CH50）C3C4C3下降是SLE活动的指标之一C4低下除表示SLE活动，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表现疾病活动度指标新发皮疹CSF变化标题标题标题标题炎症指标升高新发皮疹补体下降抗ds-DNA增高蛋白尿增多CSF变化新发皮疹CSF变化•对于LN的诊断、治疗和预后估计均有价值，尤其对于LN治疗有重要指导意义肾活检病理LN的免疫病理表现有助于早期发现器官损害。神经系统磁共振，CT对患者脑部的梗死性或出血性病灶的发现和治疗提供帮助；胸部高分辨CT有助于早期肺间质性病变的发现。超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断。X线及影像学检查SLE分类标准(美国风湿学会1997年修订）如果11项中有≥4项阳性者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE。其特异性为85％，敏感性为95%.诊断标准1.颊部红斑固定红斑，扁平或隆起，在两颧骨突出部位2.盘状红斑片状隆起于皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕3.光过敏对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到4.口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性5.关节炎非侵蚀性关节炎，累计2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液6.浆膜炎胸膜炎或心包炎7.肾脏病变尿蛋白＞0.5g/24h或＋＋＋，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）8.神经病变癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱9.血液学疾病溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少10.免疫学异常抗ds-DNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（后者包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物阳性、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性的三者中具备一项阳性）11.抗核抗体在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常SLE可出现多种自身抗体及不典型临床表现，尚须与其他结缔组织病和系统性血管炎等鉴别。有些药物如肼屈嗪等，如长期服用，可引起类似SLE表现（药物性狼疮），但极少有神经系统表现和肾炎，抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阴性，血清补体常正常。鉴别诊断系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）0-4分基本无活动5-9分轻度活动10-14分中度活动≥15分重度活动不同的评分