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2018年度诺贝尔生理或医学奖癌症的免疫疗法北京时间10月1日17:30许，2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国免疫学家詹姆斯·艾利森（JamesAllison，图左）和日本生物学家本庶佑（TasukuHonjo，图右），以表彰两位科学家在肿瘤免疫学的贡献。到底谁在阻止免疫细胞去杀癌细胞？我们都知道，人体都有免疫细胞，会帮助我们杀死不好的细胞，包括肿瘤细胞！T细胞就是人体内一种免疫细胞，它不仅能够帮助我们抵御外来各种病原体（如细菌、病毒、真菌、寄生虫）的侵扰，还是体内的“免疫监视员”，能够及时发现并清除体内的异常细胞（如癌变的细胞），将某些疾病（如恶性肿瘤）扼杀在摇篮中。但是研究发现，恶性肿瘤患者体内T细胞的功能往往是被抑制的，这才让肿瘤能够发展、扩散。到底是什么在作祟呢？科学家们发现，T细胞表面有一种名为CTLA-4的蛋白在对肿瘤细胞“手下留情”，这个叫“CTLA-4”的蛋白会抑制T细胞去杀肿瘤细胞。这意味着什么？意味着“将军家里有内鬼”啊，T细胞想去杀癌细胞的时候，CTLA-4蛋白“拖累”了T细胞不能及时攻杀肿瘤细胞，成事不足败事有余！所以要怎么办？你可能会说，那就把CTLA-4直接杀掉或者彻底赶出去不就可以么？事实并没有这么简单！华裔科学家麦德华（TakWahMak）和美国免疫学家阿琳·H·夏普（ArleneH.Sharpe）分别在小鼠中敲除CTLA-4基因，发现小鼠在出生几周后，就因T细胞在多个器官广泛浸润活化而产生的“免疫风暴”而死亡也就是说，没有CTLA-4这个角色，T细胞又会变得肆无忌惮，连家里的好人都杀了。看来，CTLA-4还真不是一无是处，一方面它虽然是拖累了T细胞，但另一个角度来看，它也让T细胞“保持理性”，及时刹车，不会肆无忌惮，滥杀无辜！所以对CTLA-4，只能智取，不能用蛮劲清除了之！但有一个事实是没错的，只有搞定CTLA-4蛋白，把它给制服了，T细胞才能理性地、好好地去对付肿瘤细胞！科学家们的这些发现，为艾利森提供了新的灵感：如果抑制CTLA-4，也许就能重新活化T细胞，重启T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。发现了这个机理，就为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。于是，办法来了！CTLA-4，你不是会拖累T细胞去杀肿瘤细胞么，我也不能剔除你，那好，我也设计一个抗体来对付你！这就是——CTLA-4抗体——专门来对付CTLA-4，抗体注射入患有肿瘤的小鼠体内，让它与CTLA-4结合，“关闭”CTLA-4的免疫抑制功能。结果不出所料：小鼠体内的免疫细胞开始攻击肿瘤了。看来，通过激活免疫系统来治疗肿瘤的新思路是可以行得通的！于是艾利森他们经过2年多的努力游说，终于有一家生物技术公司Medarex接受了免疫疗法——这一在当时看来非常超前的理念。2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，制造出了能在人体使用的CTLA-4单克隆抗体——伊匹单抗（ipilimumab）。第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）问世。2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹单抗用于晚期黑色素瘤——这是第一个获批的肿瘤免疫疗法。继伊匹单抗之后，越来越多的免疫疗法，如抗PD-1抗体陆续出现，治疗范围也从黑色素瘤扩展到了其他多种肿瘤，由艾利森开启并发展的肿瘤免疫疗法方兴未艾。尽管艾利森不是第一个提出免疫疗法治疗癌症的人，但是确实是将免疫疗法治疗癌症并应用于实践中，也为后续的免疫疗法治疗癌症提供了新的思路。另一个不良分子也被发现！上面提到，CTLA-4是一个杀不得也赶不得的狠角色，日本科学家本庶佑，则发现T细胞另外一个刹车分子——PD-1。还是上面一开始提到的逻辑，正常情况下，如果人类的细胞突变成为癌细胞，体内的免疫系统肯定会发现这些癌细胞，并且会消灭这些突变的细胞。肿瘤之所以能够发生和发展，肯定是逃避了免疫系统的打击。1992年，本庶佑的研究团队第一次在T细胞上发现了PD-1分子。真正将PD-1和免疫联系起来，这要归功于耶鲁大学著名的华人科学陈列平教授了。他们发现“敌方”肿瘤细胞表面的一个叫PDL1的分子，会通过和“我方”T细胞上的PD-1相结合，帮助癌细胞，逃脱免疫系统的打击，从而抑制T细胞发挥作用。这说明什么？赤裸裸的“敌我勾结”啊！是可忍孰不可忍！那好，我们就把PD-1剔除就可以么？也不可以！他们做了一个实验，花了一年的时间将小鼠身上的PD-1基因剔除，并观察其结果。六月后，发现小鼠死了！研究团队解剖死亡小鼠发现，缺乏PD-1会造成小鼠的自体免疫疾病，小鼠体内的免疫反应过强，反而攻击自身正常细胞。从某种意义上来说，PD-1跟CTLA-4一样，都是一个杀不得也赶不得的狠角色——虽然是拖累了T细胞，同时另一个角度来看，也阻止了免疫细胞“滥杀无辜”。这跟CTLA-4类似，杀不得，但也不能放任！不能把他赶出去，但又不能让他在家搞破坏，那怎么办？好办！把这个人管束起来！所以，科学家们开发了针对PD-1的特异性治疗，那就找个东西来抑制它——PD-1抑制剂！抑制PD-1，则能够活化T细胞，恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫力，很好地区杀癌细胞，从而达到治疗癌症的目的。随后本庶佑博士带领他的研究团队，从PD-1抗体的动物实验开始，之后又与药厂合作在美国及日本进行针对PD1的新药研发，2014年PD1阻断药物纳武单抗OPDIVO（Nivolumab）在日本首先获得批准。PD-1抑制剂在肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等肿瘤的治疗领域，取得了非常好的治疗效果。本庶佑预测：“不久的将来，现在的抗癌药物几乎都将不再使用，所有的癌症都会用PD-1抗体来治疗。”能不能找到更多的不良分子？有人会提出，那能不能一口气把CTLA-4和PD-1这两个狠角色都管束起来，治疗肿瘤效果是不是更好呢？是的，你想对了！新的临床研究表明，针对CTLA-4和PD-1的联合治疗会更加有效，这在黑色素瘤患者中也得到了证明。当然，你可能会说，除了CTLA-4和PD-1这两个狠角色，还有没有其他没有被揪出来的“不良分子”呢？科学家现在正在做这件事——测试新的检查点蛋白作为靶点。相信在不远的未来，癌症，将不再可怕！