狼疮性肾炎

狼疮性肾炎诊断及治疗进展SLE的流行病学我国患病率约0.7~1/1000，西方国家报道1/2000湖南总人数为6000万，SLE病人约4.2万SLE好发育龄期女性，女：男为7~9：1，多见于15~45岁年龄段50%~70%的SLE病程中会出现临床肾脏受累肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变狼疮性肾炎是决定SLE预后的重要因素之一PatientswithoutnephropathyPatientswithnephropathyCerveraR,KhamashtaMA,etal.Medicine(Baltimore).2003Sep;82(5):299-308.狼疮性肾炎是SLE的三大死因之一感染、狼疮脑病和狼疮性肾炎是SLE的三个最常见的死因费允云,甘凤英等.中华风湿病学杂志,2012,9:187-191诊断标准SLE诊断标准的修订历程Title198219972009ACRSLICCACRACR:美国风湿病学学会SLICC:SLE国际合作组EULAR:欧洲抗风湿病联盟1997年ACR修订的诊断标准1.颊部红斑2.盘状红斑3.光过敏4.口腔溃疡5.关节炎6.浆膜炎7.肾脏病变8.神经病变9.血液学疾病10.免疫学异常11.抗核抗体同时或先后出现4项或4项以上者可以诊断为SLE1.抗核抗体滴度高于正常范围2.抗ds-DNA抗体高于正常范围3.抗Sm抗体阳性4.抗磷脂抗体：狼疮抗凝物阳性梅毒试验假阳性抗心磷脂抗体抗β2糖蛋白-1阳性5.低补体：低C3、低C4、低CH506.非溶贫性直接抗人球蛋白试验(+)SLICC-ACR诊断标准（2009年）1.急性或亚急性皮肤型狼疮2.慢性皮肤型狼疮3.口/鼻腔溃疡4.非疤痕性脱发5.关节炎6.浆膜炎7.肾脏病变8.神经系统异常9.溶血性贫血10.白细胞减少或淋巴细胞减少11.血小板减少SLE活检证实为狼疮性肾炎并且ANA或抗双链DNA阳性12符合4项标准（至少1条临床和1条免疫学标准）SLICC-ACR诊断标准（2009年）OR两条达标线系统性红斑狼疮分类标准（2009）总体感觉1、适应症范围扩大化，敏感性上升，特异性下降2、是否适用于国人尚缺乏进一步研究3、肾活检地位进一步加强2009年SLE诊断标准：肾脏Renal：Urineprotein/creatinine(or24hrurineprotein)representingatleast500mgofprotein/24hrorredbloodcellcasts.肾脏：尿蛋白/肌酐比值50mg/mmol；或24小时尿蛋白500mg，或有红细胞管型。与1997年版相比1、删除“蛋白尿+++”的表述2、新增“尿蛋白/肌酐”3、去除“血红蛋白管型、颗粒管型及混合管型等”，仅保留“红细胞管型”4、未再强调“持续性蛋白尿”2009年SLE诊断标准：肾脏狼疮性肾炎的诊断标准LN的定义：临床和实验室表现满足SLE标准，且有肾脏受累（24小时尿蛋白或随机尿蛋白/尿肌酐和/或红细胞管型）最佳诊断标准：肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)对狼疮性肾炎的分类Ⅰ型轻微系膜性LNⅡ型系膜增殖性LNⅢ型局灶性LN：50%肾小球受累III型(A)：活动性损害III型(A/C)：活动性及慢性损害III型(C)：慢性损害Ⅳ型弥漫性LN：≥50%肾小球受累弥漫节段性(IV-S)或弥漫性球性(IV-G)LNIV(A)：活动性损害IV(A/C)：活动性及慢性损害IV(C)：慢性损害Ⅴ型膜性LNVI型硬化型LN：90％以上肾小球球硬化，无残余活动狼疮性肾炎的诊断思路是否狼疮性肾炎是否活动？程度？是否合并其他情况？狼疮病情的判断疾病的活动性或有急性发作疾病的严重性：依据于受累器官的部位及程度，脑、肾受累和弥漫性出血性肺泡炎，严重性高于仅有发热、皮疹关节痛者。合并症：感染、高血压、糖尿病及乙肝等则往往使病情加重。轻型：发热、皮疹、关节炎、雷氏现象、少量浆膜腔积液，无明显系统受累。重型：具有上述症状，同时伴一个或多个脏器受累，如狼疮肾炎、狼疮脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、大量浆膜腔积液等。SLE病情轻重的评估1.发热2.关节痛3.红斑4.口腔溃疡或大量脱发5.ESR增快(＞30mm/h)6.低补体血症7.白细胞下降(＜4000/dl)8.低白蛋白血症(3.5g/dl以下)9.LE细胞阳性判定:9项标准中3项以上阳性者,可判定SLE为活动期SLE活动标准SLE-DAI抽搐精神异常脑器质性症状视力下降颅神经受累脑血管意外血管炎发热1分血小板减少白细胞减少狼疮头痛关节炎肌炎管型尿血尿蛋白尿脓尿新出皮疹脱发2分8分4分9分以上为狼疮活动SLE病情轻重的评估狼疮危象（危及生命的重型SLE）：急进性狼疮性肾炎，严重的中枢神经系统损害，严重的血液系统损害，溶贫血小板重度减少和粒缺严重心脏损害严重狼疮肺炎严重血管炎等狼疮性肾炎的治疗2012年ACR及EULAR关于狼疮性肾炎的治疗建议2012年ACR和EULRA制定的指南和推荐内容涉及监测、治疗和患者管理参与专家包括风湿病、肾脏病及病理科内容ACREULAR1.诊断标准2.肾活检和组织学3.基础治疗4.III/IV型LN诱导治疗5.IV、IV/V有细胞新月体LN诱导治疗6.V型“单纯膜型”LN诱导治疗7.对诱导治疗有效的维持治疗8.对诱导治疗无效的改变治疗9.血管并发症的鉴别10.妊娠期LN治疗11.监控1.SLE患者初次肾活检指征2.肾活检病理评估3.LN免疫抑制治疗指征和目标4.成人LN治疗--初始、后续和难治性5.LN辅助治疗6.监测和预后7.LN终末期肾病的管理8.SLE抗磷脂综合征相关肾病9.LN和妊娠10.儿童LN患者管理肾脏病理的观点有活动性LN临床证据，之前未治疗者，除非有明确禁忌症，否则都应做肾穿刺活检按ISN/RPS分类标准对肾活检结果进行分类评估活动性和慢性肾小球和小管间质改变，及抗磷脂综合症相关的血管病变肾活检的指征EULAR1.初次肾活检指征：出现任何肾受累表现(特别是蛋白尿≥0.5g/d、肾小球性血尿和/或细胞管型时)2.肾活检必不可少：因大多数情况，临床和实验室检查不能准确预测肾活检结果ACR•血肌酐升高：排除其他因素(如败血症、贫血及药物)所致•尿蛋白≥1g/d或随机尿蛋白/尿肌酐比0.5•短时间内至少2次，并排除其他原因A.尿蛋白≥0.5g/24h+血尿(≥5RBC/HP)B.尿蛋白≥0.5g/24h+细胞管型狼疮性肾炎的治疗目标最终目的:长期保护肾功能，预防复发，避免治疗相关损害，改善生活质量和生存率应以完全肾性缓解为目标:尿蛋白/肌酐比值＜50mg/mmol及肾功能正常或接近正常（如GFR异常，要达正常值±10%内）SLE的治疗策略诱导缓解巩固维持防治并发症用最小有效量使疾病处于非活动,尽量避免疾病复发力求短期(6个月)控制LN活动，最迟不超过12个月•一般治疗告知患者：绝大部分患者经有效合理的治疗，可以长期缓解避免日光紫外线照射，夏天穿长袖衣服，外出打伞避免应激育龄妇女采用工具避孕，避免口服避孕药治疗狼疮性肾炎的基础治疗当尿蛋白≥0.5g/24h或有异常的尿蛋白/肌酐比时，用ACEI或ARB(A)LDL100mg/dL时用他汀类(C)充分用羟氯喹HCQ(C)控制血压小于130/80mmHg(A)有生育要求女性予妊娠相关建议(C)•ACEI或ARB：用于尿蛋白/尿肌酐比＞50mg/mmol或高血压时•他汀类：持续血脂异常[LDL靶目标2.58mmol/L(100mg/dl)]时,用他汀类•羟氯喹：通过减少肾性复发，减轻肾脏和心血管损害，改善预后•阿司匹林：用于抗磷脂抗体阳性者；补充钙和VD；用灭活疫苗免疫接种减少治疗或药物相关并发症•抗凝：肾病综合征合并白蛋白＜20g/L,尤其持续有抗磷脂抗体时ACREULAR治疗药物NSAIDs抗疟药糖皮质激素免疫抑制剂传统中药新药治疗控制皮疹、光敏感、关节症状、减轻肾损害，改善预后0.25~0.5g/d副作用：视网膜病变及角膜沉积，引起视觉异常和失明有心动过缓或传导阻滞者禁用用药前及用药后每3～6个月检查眼底基础治疗：抗疟药--羟氯喹（HCQ）抗疟药：羟氯喹（HCQ）基于疗效和安全性,大部分SLE患者,不论其轻重，HCQ应该作为全程用药,并且继续用于妊娠期1.持续用HCQ者病情突然加重的比例低于安慰剂组2.接受HCQ患者的累积病变严重程度轻3.HCQ能降低患者凝血事件风险羟氯喹对狼疮的全方位作用降低脏器受损率：减轻肾损害，减少肾衰发生维持病情稳定，降低复发减少血栓风险（阿司匹林无该作用）降低感染和肿瘤发生率减少激素及其引起的高脂血症，预防动脉硬化不抑制骨髓造血，减少MTX对肝毒性增加对日光抵抗力，减轻疲劳吸烟可影响抗疟药疗效,应戒烟通常选用强的松肝脏损害时选用甲基强的松龙0.5~1mg/Kg/d治疗4~6周病情好转后减量，小剂量10~15mg/d，或Qod，长期维持必要时应用甲基强的松冲击治疗如新月体形成，狼疮危象等糖皮质激素甲强龙冲击的注意点冲击500mg/d*3天后应至少有一个缓和剂量（125mg/d）冲击一天，再改为口服•大剂量激素冲击后，HPA轴解除抑制时间为48h，而125mg/d冲击后恢复时间为24h，有利于平稳过度冲击有明显副作用者换口服：含溶剂苯甲醇（溶脂）易于过敏、神经毒性、溶血等低血钾者：补钾后再冲击免疫抑制剂环磷酰胺（CTX）麦考酚吗乙酯（骁悉CellCept）硫唑嘌呤（依木兰Imuran）环孢素（cyclosporinA）他克莫司（FK506，Tacrolimus）甲氨碟呤（MTX）来氟米特（爱若华Leflunomide）雷公藤多甙霉酚酸酯（MMF）：起始剂量1.5~2g/d，持续6个月（A级），维持期0.5~1g/d，至少3年环磷酰胺（CTX）：隔日静点（0.2g）或静脉冲击（1g/次，每2~4周1次，4~6次后间期逐渐延长硫唑嘌呤（AZA）：起始剂量2-3mg/kg/day口服，维持剂量1-3mg/kg/day口服，可治疗LN，但并未推荐为诱导缓解治疗的首选，长期（1~5年）来看，在预防LN复发上，AZA作为诱导缓解及维持用药疗效不如CTX免疫抑制剂专家组推荐大部分患者用CTX或MMF初始诱导治疗6月,再对方案做大调整，除非3月时出现明显恶化(A级)希望保留生育力者推荐MMF优于CTX：因高剂量CTX会导致男性和女性永久不育（性腺毒性，A级）6个月环磷酰胺加每季度1个剂量的治疗，发生不育比例更高MMF可致畸（美国FDA-D级）：用MMF前应确定患者未怀孕，且应停药至少6周才能怀孕免疫抑制剂免疫抑制剂治疗无效后咋办？正常情况下，积极治疗7~10周，应能初步控制治疗6个月无效，可重复肾穿刺，并换药•他克莫司：不继续用，以后有效的可能性很小•霉芬酸酯：继续用到9~12个月有效可能性10~20%•环磷酰胺：继续用到9~12个月有效可能性20~30%钙调磷酸酶抑制剂：诱导治疗及难治性者疗效确切他克莫司：诱导治疗等同高剂量CTX环孢素：与AZA在防止肾病复发方面疗效相当利妥昔单抗（Rituximab）抗CD20单克隆抗体：用于诱导治疗6月无改善或恶化，或CTX和MMF治疗失败者贝利单抗（Belimumab）B-淋巴细胞刺激剂(BLyS)-抑制剂：FDA批准用于治疗后仍活动的SLE者其他药物Lancet2011;377:721–31恢复人体对药物的敏感性免疫吸附血浆置换+免疫吸附免疫球蛋白冲击：丙种球蛋白0.4g/kg/天，3-5天间充质干细胞移植LN治疗EULAR与ACR的异同点•依据医生临床经验决定肾活检时机•依据种族选择不同的CTX诱导方案•MMF或CTX联合Pred是LN诱导改善的主要治疗•AZA和MMF可用于维持治疗•出现任何肾受累迹象均应早期肾活检•将MMF列为多数Ⅲ-Ⅳ型LN者初始治疗首选