胰腺肿瘤的病理诊断和鉴别诊断-陈--杰

B0GN9N陈　杰（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科，北京１００７３０）摘要：胰腺肿瘤发病率近年呈上升趋势，本文仅就胰腺外分泌的上皮性肿瘤的主要类型加以介绍。其中包括胰腺导管腺癌及其主要的变型和腺泡细胞癌、胰母细胞瘤等。文中还包括了浆液性囊性肿瘤、黏液性囊性肿瘤、导管内乳头状黏液肿瘤（ＩＰＭＮ）和导管内乳头状嗜酸性肿瘤以及实性－假乳头状肿瘤，对上述个性肿瘤的免疫组化特点和分子特征也进行了阐述。关键词：胰腺肿瘤；胰腺，外分泌部；病理过程中图分类号：Ｒ７３５．９　　　文献标志码：Ａ　　　文章编号：１００１－５２５６（２０１３）０１－００４５－０５ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｅｓｏｆｅｘｏｃｒｉｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｃｔｕｍｏｒｓＣＨＥＮＪｉｅ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ＰＵＭＣＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣＡＭＳａｎｄＰＵＭＣ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００７３０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｔｈｅｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｔｈｅｃｏｍｍｏｎｔｙｐｅｓｏｆｅｘｏｃｒｉｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｃｔｕｍｏｒｓａｒｅｄｅｓｃｒｉｂｅｄｔｏａｉｄｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｄｕｃｔａｌａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｉｔｓｖａｒｉａｎｔｓ，ａｃｉｎａｒｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｐａｎｃｒｅａｔｏｂｌａｓｔｏｍａ，ｓｅｒｏｕｓｃｙｓｔｉｃｎｅｏｐｌａｓｍ，ｍｕｃｉｎｏｕｓｃｙｓｔｉｃｎｅｏｐｌａｓｍ，ｉｎｔｒａｄｕｃｔａｌｐａｐｉｌｌａｒｙｍｕｃｉｎｏｕｓｎｅｏｐｌａｓｍ，ａｎｄｓｏｌｉｄ－ｐｓｅｕｄｏｐａｐｉｌｌａｒｙｎｅｏｐｌａｓｍ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｐａｎｃｒｅａｓ，ｅｘｏｃｒｉｎｅ；ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｐｒｏｃｅｓｓｅｓ收稿日期：２０１２－１０－１９　　　修回日期：２０１２－１１－０１作者简介：陈杰（１９５５－），男，主任医师，博士，主要从事胰腺癌的分子生物学研究。　　胰腺肿瘤包括外分泌胰腺肿瘤和内分泌胰腺肿瘤，广义来说，还应该包括发生在胰腺的所有肿瘤，如间叶组织的肿瘤等。本文仅就外分泌胰腺的上皮性肿瘤中较常见的类型进行了简要阐述。１　导管腺癌胰腺导管腺癌约占所有胰腺恶性肿瘤的８５％。其发病率在全世界均呈上升趋势。因其诊治困难，预后不良，在西方国家已跃居恶性肿瘤死亡的第四位。东方国家中的发病率亦明显上升。胰腺导管腺癌多见于５０岁以上的人群，男性略多（男女比为１．６∶１）。根据其发生在胰腺的部位分为胰头癌、胰体癌、胰尾癌和全胰癌。其中胰头癌占６０％～７０％，胰体癌占２０％～３０％，胰尾癌占５％～１０％，全胰癌约占５％。仅约１４％的胰腺导管癌可手术切除。临床上胰头癌大多数因累及总胆管而表现为进行性阻塞性黄疸。体尾部癌则更为隐蔽，发现时多已有转移。约１／４患者出现外周静脉血栓。这是肿瘤间质中的巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）、白介素－１、白介素－６以及癌细胞本身分泌的促凝血物质共同作用的结果。大体所见：大多数胰腺导管腺癌为一质地硬韧，与周围组织界限不清的肿块。切面灰白色或黄白色，有时因有出血、囊性变和脂肪坏死而杂有红褐色，原有胰腺的结构消失。胰头癌体积一般较小，仅见胰头轻度或中度肿大，有时外观可很不明显，触之仅感质地较硬韧和不规则结节感。胰头癌常早期浸润胰内胆总管和胰管，使胆总管和胰管管腔狭窄甚至闭塞。胰管狭窄或闭塞后，远端胰管扩张、胰腺组织萎缩和纤维化。少数胰头癌可穿透十二指肠壁在十二指肠腔内形成菜花样肿物或不规则的溃疡。胰体尾部癌体积较大，形成硬韧而不规则的肿块，常累及门静脉、肠系膜血管或腹腔神经丛而很难完整切除肿瘤。有时肿瘤可累及整个胰体尾部。镜下所见：胰腺导管腺癌分为高分化、中分化和低分化。肿瘤主要由异型细胞形成不规则，有时是不完整的管状或腺样结构，伴有丰富的纤维间质（图１）。高分化导管腺癌主要由分化好的导管样结构构成［１－３］。内衬高柱状上皮细胞、有的为黏液样上皮，有的具有丰富的嗜酸性胞浆。这种癌性腺管有时与慢性胰腺炎时残留和增生的导管很难鉴别。胰腺癌的腺管常常不规则、分枝状、上皮呈假复层、癌细胞核极向消失。中分化者由不同分化程度的导管样结构组成，有的与高分化腺癌相似，有的可出现实性癌巢。低分化导管腺癌则仅见少许不规则腺腔样结构，大部分为实性癌巢。细胞异形性很大，可从未分化的小细胞到瘤巨细胞，甚至多核瘤巨细胞，有时可见到梭形细胞。在有腺腔样分化的区域，可有少量黏液。肿瘤的间质含有丰富的Ｉ型和ＩＶ型胶原以及纤连蛋白。９０％的胰腺导管腺癌可见有神经周浸润。神经周浸润可从胰腺内沿神经到胰腺外神经丛。但要注意的是，胰腺神经可有良性上皮包涵体。慢性胰腺炎时亦可见神经内胰岛成分，应注意鉴别。约半数病例可有血管浸润，尤其是静脉。约２０％～３０％的病例，在癌周胰腺中可见有不同程度的胰腺导管上皮内肿瘤（ＰａｎＩＮ）。癌细胞可自泌纤维母细胞生长因子（ＦＧＦ）及转化生长因５４临床肝胆病杂志２０１３年１月第２９卷第１期　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｊａｎｕａｒｙ２０１３，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．１子（ＴＧＦ）α促进其血管形成和纤维间质增生。故胰腺导管腺癌常有丰富的纤维间质。胰腺导管腺癌通常表达ＣＫ７、８、１８、１９。ＣＫ２０约２５％阳性。大多数胰腺导管腺癌ＣＡ１９－９、癌胚抗原（ｃａｎｃｅｒｅｍｂｒｙｏａｎｔｉｇｅｎ，ＣＥＡ）和Ｂ７２．３亦阳性。但遗憾的是，目前尚无胰腺癌高度特异的标志物。约６０％的浸润性导管腺癌ＭＵＣ－１阳性、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４和ＭＵＣ５ＡＣ阳性。这点与黏液癌、壶腹癌、结直肠癌不同，这些癌常表达ＭＵＣ－２。分子生物学方面，９０％以上的胰腺癌中Ｋ－ｒａｓ癌基因第１２密码子均有点突变。这一点可能为从基因水平诊断胰腺癌提供新的思路。ｃ－ｅｒｂＢ２癌基因的表达多出现在浸润性癌组织中，这可能与淋巴结转移的意义相似。约一半的病例有Ｐ５３的突变或异常积聚。９５％左右的病例有ｐ１６失活。ＤＰＣ４的失活率约为５０％。２　其他组织学类型的胰腺癌［２－３，５］２．１　胶样癌　亦称黏液性非囊性癌，以大量黏液产生为特点。切面可呈胶冻状，故与结肠的胶样癌相似。间质中可产生黏液池，其中可见散在的恶性上皮细胞（图２）。这些上皮细胞可呈条索状或筛状排列，亦可形成小管或单个印戒状细胞。胶样癌常常伴有导管内乳头状黏液肿瘤（ｉｎｔｒａｄｕｃｔａｌｐａｐｉｌｌａｒｙｍｕｃｉｎｏｕｓｎｅｏｐｌａｓｍｓ，ＩＰＭＮ）或黏液性囊性肿瘤。免疫组织化学胶样癌与通常的导管腺癌不同，多为肠型表达，如ＣＫ２０、ＭＵＣ２和ＣＤＸ２阳性。胶样癌中Ｋ－ｒａｓ和Ｐ５３的突变率要低于导管腺癌，亦无ＤＰＣ４的缺失。图１　胰腺导管腺癌图２　胰腺胶样癌　　胶样癌的预后比导管癌要好得多。外科手术后５年存活率可达到５５％，远比导管癌的１２％～１５％要好。有些患者死于血栓栓塞性合并症。２．２　髓样癌　胰腺的髓样癌近来偶有报道。像在乳腺和大肠一样，胰腺髓样癌的特征也为推开的边界、合体细胞样分化差的细胞、间质反应很少但常伴有炎症细胞浸润。有关其预后尚知之不多。似乎与通常的导管腺癌无大区别。与通常的导管腺癌不同的是，某些髓样癌常伴有结肠髓样癌中常见的遗传改变，如微卫星不稳定等。但Ｋ－ｒａｓ突变率非常低。某些病例有结肠癌的家族史，提示有遗传性癌综合征的可能性。２．３　肝样癌　极罕见，有多角形细胞排列成实性，巢状或小梁状结构，癌细胞胞浆嗜硬驱颗粒状，核居中，核仁明显，可见胆色素。免疫组化可显示肝细胞分化，如ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｐａｒａｆｆｉｎ－１、多克隆ＣＥＡ和ＣＤ１０阳性，甲胎蛋白（ＡＦＰ）也可阳性。此时应注意同腺泡细胞癌和胰母细胞瘤鉴别，因这两个肿瘤也可表达ＡＦＰ。２．４　鳞癌或腺鳞癌　此型约占胰腺恶性肿瘤的２％，以胰尾部较多。某些病例为腺棘癌。部分可为高分化，有明显角化。部分可为低分化或无角化，甚或基底细胞样。典型的腺鳞癌由腺癌和鳞癌成分混合构成。纯粹的鳞癌非常罕见，如仔细检查，大多数病例均可见多少不等的腺样成分。此型的预后与一般导管腺癌相当或更差。２．５　未分化癌（分化不良性癌）　未分化癌又称为多形性癌或分化不良性癌。此型一般无明确的腺管分化，多表现为实性巢片状的生长方式。未分化癌中Ｋ－ｒａｓ突变率与导管腺癌相似。形态上，胰腺的未分化癌可分为（１）梭形细胞型（肉瘤样癌），肿瘤主要由梭形细胞构成；（２）分化不良性巨细胞癌，肿瘤由奇形怪状的单核或多核瘤巨细胞构成（图３），有时可有绒癌样细胞。瘤细胞排列成实性巢状或呈肉瘤样排列。组织形态易与绒癌、恶性黑色素瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤混淆，但瘤组织作脂肪染色、横纹肌、黑色素等特殊染色均阴性。网织染色显示有上皮巢状结构，ｋｅｒａｔｉｎ染色也提示其上皮性质。这种癌经多切片检查常可找到典型的腺癌结构。（３）癌肉瘤，即上皮及间叶成分均为恶性；（４）破骨细胞样巨细胞癌。胰腺的破骨细胞样巨细胞癌，又称伴有破骨细胞的未分化癌。肿瘤细胞为未分化的恶性上皮细胞，其间散在不同大小的破骨细胞样巨细胞（图４），尤其是在出血或骨化或钙化区更多。这些巨细胞确实为组织细胞标志（ＣＤ６８、溶菌酶等）阳性。而上皮标记阴性。破骨细胞样巨细胞癌亦有Ｋ－ｒａｓ的突变。胰腺的未分化癌预后极差。绝大多数患者均在一年内死亡。但破骨细胞样巨细胞癌预后稍好。图３　胰腺未分化癌（巨细胞型）图４　胰腺破骨细胞样巨细胞癌２．６　混合性癌　约４０％的腺泡细胞癌中可见散在的内分泌细胞。实际上，如果用抗ＣＥＡ抗体做免疫组化染色很多病例均可见到少量导管成分。混合型腺－神经内分泌癌为腺癌和神经内分泌癌混合构成，其中任一种成分至少不少于３０％。包括混合性腺泡细胞癌－神经内分泌癌、混合性导管腺癌－神经内分泌癌和混合性腺泡细胞癌－神经内分泌癌－导管腺癌。其中的导管腺癌和／或腺泡细胞癌和神经内分泌癌的成分均要进行相应的分级。３　浆液性囊性肿瘤［３，１０－１１］浆液性囊腺瘤亦称微囊性腺瘤（ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｃａｄｅｎｏｍａ），或糖原丰富的腺瘤（ｇｌｙｃｏｇｅｎ－ｒｉｃｈａｄｅｎｏｍａ）。为一种罕见的胰６４陈　杰．胰腺肿瘤的病理诊断和鉴别诊断腺良性肿瘤。常发生在胰体尾部，老年女性较为多见。大体所见：肿瘤分界清楚，直径１～２５ｃｍ，平均１０ｃｍ。切面呈蜂窝状，由多个１～２ｍｍ的小囊构成。纤维间隔可形成特征性的中心疤痕，偶尔有钙化。囊内含有透明液体，但无或很少黏液。光镜所见：囊壁由单层立方上皮衬覆，细胞胞浆透明（图５）、富含糖原、ＣＥＡ阴性。某些病例囊内可见乳头、出血或大囊性变性。囊液的ＣＥＡ含量很低。免疫组化显示瘤细胞低分子量细胞角蛋白、上皮膜抗原（ＥＭＡ）、抑制素和ＭＡＲＴ－１阳性，ＨＭＢ４５阴性。ＭＵＣ６通常阳性。无Ｋ－ｒａｓ和Ｐ５３的突变。超微结构：瘤细胞与泡心细胞相似，胞浆含有大量糖原颗粒，细胞表面一般无微绒毛。当肿瘤由单个或数个大囊构成时称寡囊型腺瘤或大囊型腺瘤。当肿瘤由同样的细胞构成但排列成实性时称实性浆液性腺瘤，此时，肿瘤由密集的腺体排列而成。浆液性囊腺瘤一般无症状，故常为偶然发现，部分患者以腹部肿块或腹部不适为主要症状。发生在胰头者偶尔可引起梗阻性黄疸或消化道梗阻。某些患者可合并ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ病，亦有报道检测到ＶＨＬ肿瘤抑制基因的等位基因缺失和突变。此瘤的恶性型罕见，称为浆液性囊腺癌或微囊型腺癌，形态上与微囊型腺瘤类似，但可转移到淋巴结、胃和肝或出现神经周的浸润。４　黏液性囊性肿瘤（ｍｕｃｉｎｏｕｓｃｙｓｔｉｃｎｅｏｐｌａｓｍｓＭＣＮ）［２－３，６］胰腺的黏液性囊性肿瘤，多见于女性，发病年龄高峰为４０～６０岁。多见于胰体尾部，常为大的多囊或偶尔单囊的肿物，肿瘤直径２～３０ｃｍ。常有厚的纤维包膜。囊内衬复上皮一般为高柱状黏液细胞，常形成乳头。伴有杯状细胞的肠型上皮亦可见到。上皮下间质常为细胞丰富的类似卵巢的间质，此型间质常有ＥＲ、ＰＲ或抑制素