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1第八章自体活性物质药理2第八章自体活性物质药理概念：自体活性物质是动物体内普遍存在、具有广泛生物学(药理)活性的物质的统称，又称为“自调药物”。正常情况下自体活性物质以其前体或贮存状态存在，但当受到某种因素影响而激活或释放时，释放的量虽然很微，但能产生非常广泛、强烈的生物效应。自体活性物质通常由局部产生，仅对邻近的组织细胞起作用，多数都有自己的特殊受体，所以也称“局部激素”。它们与神经递质或激素的另一不同之处，是机体没有产生它们的特定器官或组织。3第八章自体活性物质药理作用：自体活性物质的激活和释放，是机体自我保护的一种本能，以抵御或适应异常变化的刺激或影响。从而出现相应的、特殊的生理变化和病理变化。这些变化对机体是有益的。但自体活性物质引起的变化有时会比较强，使机体不能承受（荨麻疹），甚至会危机生命（青霉素过敏），因此就要使用一定的药物进行调控。有的自体活性物质可被直接用作药物而治疗疾病，如前列腺素。有的自体活性物质的作用可用相关药物进行调节，如组胺。4第八章自体活性物质药理在医药学上占重要位置的自体活性物质：①内源性胺类(组胺、5-羟色胺)、②花生四烯酸衍生物(前列腺素、白三烯)、③多肽类(血管紧张素、缓激肽、胰激肽、P物质)。目前在兽医临床上意义较大的是组胺和前列腺素。解热镇痛抗炎药是一大类能够抑制前列腺素合成的药物，可视为前列腺素拮抗剂。5一、变态反应变态反应亦称过敏反应，是一个复杂的免疫病理反应过程，本质是抗原——抗体反应。动物体内活的组织细胞，对异物(如抗原、化学物质或药物)进行识别、反应和处理后，产生特异性抗体。当同一抗原第二次侵入体内，就发生抗原——抗体反应，敏感动物会出现严重的过敏反应，甚至是过敏性休克。6一、变态反应1、过敏反应四种类型：①以炎性介质释放为主的速发过敏反应——(Ⅰ型)；②以组织细胞损害和溶解为主的细胞毒反应——(Ⅱ型)；③以抗原——抗体复合物在组织中沉积为主的免疫复合物反应——(Ⅲ型)；④以致敏T细胞介导为主的迟发过敏反应——(Ⅳ型)。7一、变态反应2、抗过敏药物①糖皮质激素可抑制免疫反应的多个环节，适用于各种过敏反应，但作用不是立即产生。②拟肾上腺素药物可用于伴有组胺、慢反应物质释放的过敏反应，但可引起心动过速或心律紊乱。③钙剂能降低毛细血管的通透性，减少渗出，减轻炎症和水肿，常用作治疗过敏反应的辅助药物。8一、变态反应④抗组胺药，是通过拮抗组胺的作用而减轻或消除过敏反应的症状。可用于治疗Ⅰ型，缓解Ⅱ型、Ⅲ型过敏反应的症状，是一类重要的抗过敏药。但不能完全消除过敏反应的所有症状；并且对牛、兔等组胺释放量少的动物的过敏反应无拮抗作用。9二、组胺1、组胺的生成与分布组胺——是由组氨酸脱羧而成。各种组织生成组胺的能力不同。在与外界接触的皮肤、肠黏膜和肺组织中，组胺浓度最高。体内的大多数组胺以肝素——蛋白复合物形式存在，与蛋白水解酶和其他自体活性物质一起，贮存在组织的肥大细胞和血液的嗜碱性细胞的颗粒中，这部分组胺更新较慢。表皮细胞、胃黏膜细胞和神经元也能生成和贮存组胺，这部分组胺更新较快。10二、组胺2、能引起组胺释出的因素:（1）使肥大细胞生理功能变化的因子。如：乙酰胆碱、α受体激动剂、β受体拮抗剂等药物;（2）直接损伤肥大细胞膜的因子。①如许多带正电荷(碱性)的物质:外源性物质有：吗啡、多黏菌素类、多肽类；内源性化合物有：缓激肽、胰激肽、其他碱性多肽，②一些毒物和毒素(如蛇毒)也直接引起组胺释放;（3）免疫介导的Ⅰ型过敏反应。（炎性反应）11二、组胺3、组胺的作用除参与炎症、过敏(变态)反应外，组胺与多种药物存在相互作用关系。它还能调节胃的分泌。在中枢神经系统，它还是一种神经递质。组胺的生物学作用通过靶细胞上的受体而实现。外周组织存在两种组胺受体，分别称组胺Ⅰ型(H1)和组胺Ⅱ型(H2)受体。12二、组胺①组胺Ⅰ型(H1)——存在于皮肤、眼睛、血管、肺组织，可引起这些组织器官的生理或病理变化；②组胺Ⅱ型(H2)——存在于胃，可引起胃的变化（胃酸的分泌等）。皮肤眼睛血管肺胃H1受体H2受体颗粒细胞组胺13三、抗组胺药通过多种办法可以预防或治疗组胺的不良生物学后果。如：防止或减少组胺从细胞释放、阻断组胺与受体结合、拮抗组胺的生物效应。抗组胺药——仅指作用于组胺受体、阻断组胺与受体结合的药物。与组胺受体相应，这类药物分为H1受体阻断药(传统抗组胺药)和H2受体阻断药(新型抗组胺药)。皮肤眼睛血管肺胃H1受体H2受体颗粒细胞组胺抗组胺药14（一）H1受体阻断药作用——能选择性地对抗组胺兴奋H1受体所致的血管扩张及平滑肌痉挛等作用。用于皮肤、黏膜的变态反应性疾病，如：荨麻疹、接触性皮炎。临床上也用于怀疑与组胺有关的非变态性疾病，如：湿疹、营养性或妊娠蹄叶炎、肺气肿。皮肤眼睛血管肺H1受体颗粒细胞组胺H1受体阻断药15（一）H1受体阻断药药动学——吸收良好，在给药后30分钟显效，分布广泛，能进入中枢神经系统，有抑制中枢的副作用。几乎在肝内完全代谢，代谢物由尿排泄，作用持续3～12h。常用药物——苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏(氯苯吡胺)、吡苄明、去敏灵、阿斯咪唑。16（一）H1受体阻断药抗过敏作用的强度和持续时间：扑尔敏异丙嗪苯海拉明强弱对中枢的抑制作用：异丙嗪苯海拉明扑尔敏强弱17（一）H1受体阻断药1、苯海拉明可他明、可他敏、苯那君[理化性质]人工合成品。其盐酸盐为结晶性粉末。味苦。在水中极易溶解。苯海拉明与氨茶碱的复合物为茶苯拉明。[作用]①作用——能对抗或减弱组胺扩张血管、收缩胃肠、收缩支气管平滑肌的作用，还有镇静、抗胆碱、止吐和轻度局麻作用。②特点——显效快，持续时间短。对中枢抑制作用较强。COHCH2CH2NCH3CH3C17H21NO18（一）H1受体阻断药应用a.适用于皮肤黏膜的过敏性疾病，如：荨麻疹、血清病、湿疹、接触性皮炎所致的皮肤瘙痒、水肿、神经性皮炎;b.小动物运输晕动、止吐。c.组织损伤伴有组胺释放的疾病，如烧伤、冻伤、湿疹、脓毒性子宫炎。d.过敏性休克、因饲料过敏引起的腹泻和蹄叶炎、有机磷中毒的辅助治疗药。E.对过敏性胃肠痉挛和腹泻也有一定疗效。F.但对过敏性支气管痉挛的效果差。19（一）H1受体阻断药2、盐酸异丙嗪非那根、抗胺荨、盐酸普鲁米近CH2CHNCH3CH3C17H24N2S·HClSNCH3·HCl[作用与应用]①抗组胺作用比苯海拉明强，作用持续34h以上。②还有降体温、止吐作用。③较强的中枢抑制作用。可加强麻醉药、镇静药、镇痛药的作用。应用同苯海拉明。有刺激性，不宜皮下注射。20（一）H1受体阻断药3、马来酸氯苯拉敏扑尔敏、氯苯那敏、氯苯吡胺CHCH2CH2NCH3CH3C20H23N2O4ClClNHCCOOHHCCOOH·人工合成品。作用比苯海拉明强而持久，但中枢抑制和嗜睡的副作用较轻。应用——同苯海拉明。21（一）H1受体阻断药4、阿斯咪唑息斯敏为新型H1受体阻断药。抗组胺作用强而持久，药效达24h。不透入血脑屏障，无中枢镇静作用，有较强的抗胆碱作用。主要用于：过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、其他过敏反应。22（二）H2受体阻断药组胺作用于H2受体，使CO2和H2O生成H2CO3。H2CO3解离并释放H+，使胃酸分泌量增加。药动学口服吸收迅速、完全(马除外)，不受食物影响。脂溶性比H1阻断药低，不能透过血脑屏障，无中枢抑制的副作用。主要以原形从肾脏消除。半衰期约为2～3h。23（二）H2受体阻断药作用：①对H2受体有高度的选择性，能有效地争夺胃壁腺细胞上的H2受体，阻断组胺与之结合，抑制胃酸分泌，并抑制引起胃酸分泌的各种因素，如：胃泌素、胰岛素、毒蕈（xun）碱类药物的作用。②在H1受体辅助下，H2受体阻断药对基础胃酸和食物诱导的胃酸分泌(容积和酸度)都有强力抑制。胃H2受体颗粒细胞组胺H2受体阻断药24（二）H2受体阻断药应用：在兽医临床上主要用于：胃炎、胃、皱胃、十二指肠溃疡，应激或药物引起的糜烂性胃炎等。目前在兽医临床上应用较广，较新的药物有：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁。25第二节解热镇痛抗风湿药解热镇痛抗风湿药是一类具有退高热、减轻局部钝痛，大多数还有抗炎和抗风湿作用的药物。在化学结构上虽不属同类，但都具有抑制前列腺素合成的共同作用。通过作用于环氧酶而抑制前列腺素的合成和释放。由于抗炎作用特殊，与甾体类糖皮质激素不同，故称为非甾体类抗炎药。26第二节解热镇痛抗风湿药共同作用：1、解热作用（1）发热机理：动物下丘脑后部体温调节中枢，可受细菌毒素等外源性致热原和白细胞释放的内源性致热原(现认为是白介素-1)影响。致热原作用于下丘脑的前部，促使前列腺素E大量合成和释放。前列腺素E使体温调节中枢的调定点提高，致使机体产热增加，散热减少，体温升高。致热原27第二节解热镇痛抗风湿药（2）解热机理：解热镇痛药能减少前列腺素的合成，使体温调节中枢的调定点下调，恢复机体的正常产热和散热的平衡。本类药物只能使过高的体温下降到正常，而不使正常体温下降。这与氯丙嗪等不同。28第二节解热镇痛抗风湿药（3）应用发热是机体的一种防御反应，热型是诊断疾病的重要依据。对一般发热，特别是感染性疾病所引起的发热，不必急于使用解热药。而应对因治疗，除去引起发热的病原。在过度或持久高热，消耗体力，加重病情，甚至危及生命的情况下，使用解热药可降低体温，缓解高热引起的并发症。应注意，解热药只是对症治疗，要根治疾病，应着重对因用药。29第二节解热镇痛抗风湿药2、镇痛作用解热镇痛抗风湿药的镇痛作用，主要在外周。（1）疼痛机理①组织损伤或发炎时，局部产生和释放某些致痛化学物质(或称致痛物质)，如：缓激肽、组胺、5-羟色胺、前列腺素等。a.缓激肽和胺类直接作用于痛觉感受器而引起疼痛;b.前列腺素能提高痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性，在炎症过程中对疼痛起放大作用;c.有些前列腺素本身也有直接的致痛作用。30第二节解热镇痛抗风湿药（2）镇痛机理解热镇痛抗风湿药抑制前列腺素的合成，起镇痛作用。31第二节解热镇痛抗风湿药（3）应用对由炎症引起的持续性钝痛。如：神经痛、关节痛、肌肉痛等有良好的镇痛效果；而对直接刺激感觉神经末梢引起的尖锐刺痛和内脏平滑肌绞痛无效（麻醉药的范畴）。32第二节解热镇痛抗风湿药3、抗炎、抗风湿作用前列腺素也是参与炎症反应的活性物质。在发炎组织中大量存在，与缓激肽等致炎物质有协同作用。解热镇痛抗风湿药抑制前列腺素的合成，从而能缓解炎症。这类药物对控制风湿性及类风湿性关节炎的症状有疗效。但不能阻止疾病的发展及并发症的发生。33第二节解热镇痛抗风湿药4．分类（P146）按其主要作用和化学结构分为以下几类。（1）以解热为主的苯胺类——对乙酰氨基酚、非那西丁。（2）以镇痛为主的吡唑酮类——氨基比林、安乃近、保泰松。（3）以抗风湿为主的水杨酸类——阿斯匹林、水杨酸钠。（4）以消炎为主的吲哚乙酸类——吲哚美辛、苄达明、萘普生。34一、乙酰苯胺类1、非那西汀对乙酰氨基苯乙醚、醋酰氧乙苯胺人工合成品。[药动学]内服易吸收，服后20～30min出现药效，持续5～6h。大部分在肝内迅速脱去乙基，生成扑热息痛起解热镇痛作用。扑热息痛与葡萄糖醛酸结合随尿排出。OC2H5H3COCNHC10H13O2N35一、乙酰苯胺类[作用与应用]对丘脑下部前列腺素的合成与释放有较强抑制作用，而对外周作用弱，所以解热效果好，镇痛抗炎效果差。非那西汀原形及其代谢物扑热息痛均有解热作用，药效强度与阿司匹林相当，作用徐缓而持久。主要用作解热药。[不良反应]①剂量过大或长期使用，可致高铁血红蛋白血症，引起组织缺氧、发绀。②对猫易引起严重毒性反应，不宜应用。36一、乙酰苯胺类2、扑热息痛对乙酰氨基酚、醋氨酚为非那西汀在体内的代谢物，药用为化学合成品。有解热镇痛作用。解热作用与阿司匹林相当，镇痛和消炎作用较弱。作用持久，副作用较小。主要用作中小动物的解热镇痛药。不良反应同非那西汀。OHH3COCNHC8H9O2N37二、吡唑酮类常用药物有：氨基比林、安乃近、保泰松、羟布宗(羟基保泰松)等。都是安替比林的衍生